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05/11/2020

Des nanomatériaux à l’étude pour lutter contre les infections à coronavirus humain : le projet ANR NanoMERS

Des options thérapeutiques contre les infections à coronavirus humain hautements pathogènes (HCoV) sont de toute urgence nécessaires mais la thérapie est complexe car les coronavirus sont biologiquement différents et mutent rapidement. Dans le cadre du projet ANR NanoMERS (2018-2022) Sabine Szunerits enseignante-chercheuse (Université Lille, CNRS) et ses collègues travaillent à l’identification d’antiviraux basés sur des nanostructures spécifiques pour inhiber l'entrée virale du MERS-CoV qui conduit, comme dans le cas SARS-CoV-2, à une pneumonie aïgue nécessitant une hospitalisation et des soins intensifs.

Quels sont les défis actuels concernant la mise au point de médicaments antiviraux efficaces ?

Sabine Szunerits : « Plusieurs facteurs entravent le développement rapide de médicaments antiviraux. Les virus sont des parasites intracellulaires et leur réplication dépend du mécanisme de biosynthèse de la cellule hôte. Par conséquent, seul un nombre limité de fonctions métaboliques spécifiques au virus peuvent être ciblées par des agents antiviraux sans nuire à l'hôte en même temps. De plus, chaque virus a des fonctions spécifiques ce qui rend difficile le développement de médicaments antiviraux à large spectre. L'autre défi majeur concernant l'utilisation de la plupart des médicaments antiviraux est lié à leur solubilité limitée dans les milieux aqueux, à leur courte demi-vie et/ou à leur absorption lente par l'organisme. »

Pourquoi s’intéressser aux nanomatériaux ?

S. Szunerits : « L’utilisation de nanomatériaux présente plusieurs avantages. Les nanomatériaux ont un rapport surface-volume élevé permettant de greffer plusieurs agents antiviraux sur une même nanostructure et d’obtenir un système multivalent. Il sera donc potentiellement possible de surmonter les problèmes liés à l'utilisation de doses élevées de médicaments antiviraux. Cette approche offre également la possibilité de cibler des sites biologiques spécifiques de manière active ou passive grâce aux modifications de surface de ces vecteurs, leur permettant d'atteindre des sites particuliers pour délivrer le médicament vers une cible. Cela permet une administration locale et systématique de médicaments antiviraux et de minimiser ainsi les effets secondaires sur les cellules et les tissus sains. »

Quel est le potentiel des « quantum-dots » de carbone (CQDs) et « quantum-dots » à base de graphène (GQDs) ?

S. Szunerits : « Contrairement à d'autres nanostructures qui sont souvent entre 50 nm-1 µm, les CQDs ont des diamètres moyens inférieurs à 10 nm. Ils montrent également une excellente solubilité dans l'eau, sont non-toxiques et biocompatibles. Ils peuvent être synthétisés rapidement via plusieurs méthodes simples et peu coûteuses. En plus de leurs excellentes propriétés optiques (fluorescence), ils offrent des possibilités de suivi in vivo. En comparaison au MERS-CoV avec une taille d'environ 60 nm et au SARS-CoV-2 de 120 nm, ces nanoparticules sont beaucoup plus petites que la cible virale et permettent une bonne intéraction avec le virus.

Les modes d'action des nanoparticules antivirales sont multiples et dépendent de la nature de la nanoparticule et du récepteur de surface. Ils peuvent être des inhibiteurs efficaces contre l’interaction virus/cellule, de la fusion de virus avec la membrane cellulaire, ou de la réplication. Notre équipe a récemment démontré le potentiel des CQDs fonctionnalisés par des acides boroniques et des amines, pour interférer avec l'entrée du virus de l'herpès simplex de type 1. Fort de ces résultats, nous avons choisi cette nanostructure pour étudier un autre virus enveloppé : le MERS-CoV. »

Ces nanoparticules peuvent-elles inhiber efficacement l’entrée des coronavirus dans les cellules ?  

S. Szunerits : « Les premiers travaux du projet NanoMERS ont été consacrés à la synthèse de différents CQDs et à l’étude de leur activité antivirale contre les infections au coronavirus humain HCoV-229E, un HCoV circulant qui provoque des troubles respiratoires communs de type rhume relativement légers. Nous avons formé des CQDs dérivés de l'acide citrique et d’éthylènediamine que nous avons modifiés par la suite avec des fonctions « acide boronique ». Ces nanostructures montrent une inhibition efficace de 50% (EC50), avec une concentration de 52 ± 8 µg/mL, pour le traitement de l’infection à HCoV-229E. De même, les CQDs dérivés de l'acide 4-aminophénylboronique et sans autre modification chimique montrent une inhibition de 50% (EC50 avec 5.2 ± 0.7 µg/mL).

Que révèlent ces résultats ?

S. Szunerits : « Nos résultats soulignent que les fonctions « acide boronique » peuvent être responsables de l'activité anti-HCoV. Des études mécanistiques suggèrent que les CQDs agissent au stade précoce de l'infection virale par l'inhibition de l'entrée cellulaire qui pourrait être due à l'inhibition de l'interaction du récepteur de la protéine S avec la membrane cellulaire hôte. Les nanoparticules interfèrent en outre à l'étape de réplication virale, ce qui est moins commun. Des études complémentaires, notamment par microscopie électronique à transmission, sont cruciales pour la compréhension des mécanismes d’interaction.

La possibilité d'interférer la liaison du virus aux cellules, et d’interférer lors de la réplication virale est une approche appropriée et originale pour réduire l'infection virale et sa propagation. D'autres confirmations expérimentales sont nécessaires afin d’évaluer si cette approche peut être appliquée à d'autres coronavirus, notamment au MERS-CoV et SARS-CoV-2 cliniquement pertinents. L’objectif étant de valider le potentiel de ces nanostructures en tant que thérapies anti-MERS et anti-COVID. En outre, l’efficacité thérapeutique in vivo de ces nanoparticules doit être montrée à l'avenir
. »

En quoi consisteront les prochains travaux du projet ?

S. Szunerits : « Le projet NanoMERS étudiera également l'activité antivirale de peptides spécifiques contre le MERS-CoV et maintenant le SARS-CoV-2. La capacité antivirale des peptides synthétiques HR1P et HR2P a déjà été testée contre le pseudovirus MERS (MERSpp) et les resultats sont prometteurs. Notre objectif futur est de greffer les peptides HR1P et HR2P aux CQDs afin d’améliorer leur capacité antivirale. Les synthèses sont en cours et ces nouveaux CQDs seront prochainement disponibles. En parallèle, NanoMERS explorera la possibilité de délivrer ces nanostructures directement dans les poumons en utilisant un modèle 3D d’épithéliums respiratoires humains reconstitués, infectés par MERS-CoV. »

Référence : Łoczechin et al., Functional Carbon quantum dot as medical countermeasures to humancorona virus (HCoV), ACS Applied Materials and Interfaces 2019, 11, 46, 42964-42974.

Financé par l’Agence nationale de la recherche (ANR), le projet NanoMERS regroupe trois partenaires : le Centre d'infection et d'immunité de Lille (CIIL), l’Institut Galien Paris Sud (IGPS), et l’Institut d'électronique, de microélectronique et de nanotechnologie (IEMN).

En savoir plus :

Le résumé du projet NanoMERS

Covid-19 : les actions de l’ANR en soutien à la recherche