Rôle des corticoïdes dans la rosacée oculaire – ROCOR

L'utilisation d'animaux et d'échantillons biologiques humains dans ce projet a été approuvée par le comité d'éthique et autorisée par l'administration.
En utilisant un nouveau modèle de rat transgénique surexprimant le MR humain avec des modèles expérimentaux de RO induits par des stimuli endogènes et exogènes (glucocorticoïdes, UVB et cathelicidine LL37), nous éluciderons les conséquences de l'activation de la voie MR : - sur les caractéristiques pathogéniques associées à la RO (work package 1, WP1), - sur la dysfonction des glandes de Meibomius et sur le profil lipidique du meibum (WP2). En utilisant une analyse lipidomique non ciblée (LC-HRMS), nous rechercherons des biomarqueurs de l'activation du MR dans le meibum humain afin d'identifier les patients susceptibles de bénéficier d’un traitement local par antagonisme du MR (WP3). Une nouvelle formulation topique de qualité médicale de l'antagoniste du MR a été préparée et sera utilisée non seulement pour les expériences sur les animaux, mais aussi pour les essais cliniques ultérieurs.

- L'expression du MR est augmentée dans les tissus oculaires des patients atteints de RO.
- La néovascularisation cornéenne (une complication sévère de la RO qui menace la vision) induite par l'insuffisance limbique est atténuée par l'antagonisme du MR. Le traitement combiné d'un antagoniste du MR et d'un glucocorticoïde a un effet anti-inflammatoire et anti-angiogénique synergique et améliore la réépithélialisation cornéenne retardée par le glucocorticoïde.
- Le rat transgénique P1hMR exprime de manière stable le hMR dans les tissus de la surface oculaire, y compris la cornée, la conjonctive et les glandes de Meibomius. L'expression du GR et du MR du rat n'est pas modifiée.
- L'injection oculaire de LL37 induit un œdème cornéen et une infiltration de cellules inflammatoires dans la conjonctive, similaire à celle de RO.

Ce projet fournira de nouvelles connaissances sur les mécanismes de la RO en reliant l'activation du MR à toutes les caractéristiques pathogéniques de la RO. L'identification de biomarqueurs lipidiques de l'activation du MR chez les patients atteints de RO permettra d'améliorer le diagnostic et la sélection des patients pour un traitement ciblé avec des antagonistes du MR. La formulation de qualité médicale de l'antagoniste du MR utilisé dans notre projet facilitera les essais cliniques ultérieurs et le développement de médicaments. En outre, les biomarqueurs lipidiques et le traitement avec les antagonistes du MR pourraient être brevetés.

-Rodrigues-Braz D, Zhao M, Yesilirmak N, Aractingi S, Behar-Cohen F, Bourges JL. Cutaneous and ocular rosacea: common and specific physiopathogenic mechanisms and study models. Mol Vis. 2021;27:323-353. eCollection 2021.Open Access
-Rodrigues-Braz D, Bonnet C, Zhao M, Behar-Cohen F. Anti-angiogenic, anti-inflammatory, and anti-edematous effects of mineralocorticoid receptor antagonism in a rat model of corneal neovascularization. The Association for Research in Vision and Ophthalmology, May 2021, San Francisco, California, USA. (Poster)
-Rodrigues-Braz D, Bonnet C, Zhao M, Behar-Cohen F. Therapeutic potential of combination treatment of mineralocorticoid receptor antagonist and glucocorticoids in a rat model of corneal neovascularization. The Association for Research in Vision and Ophthalmology, May 2022, Denver, Colorado, USA. (Poster)

La rosacée oculaire (RO) est une maladie de la surface oculaire fréquente mais sous-diagnostiquée, faute de biomarqueurs. Elle altère considérablement la qualité de la vision et de la vie et peut menacer le pronostic visuel car aucun traitement n'est disponible. La RO résulte de mécanismes neurovasculaires et neuro-inflammatoires chroniques qui peuvent être déclenchés par les corticostéroïdes. Mais les mécanismes qui relient les corticoïdes et l’altération des contrôles neurovasculaire et immunitaire ainsi que le dysfonctionnement des glandes de meibomius (MGD) dans la RO sont inconnus. Sur la base de solides résultats préliminaires, ROCOR vise à valider l'hypothèse originale selon laquelle une activation inadéquate de la voie minéralocorticoïde (MR) par les corticoïdes pourrait relier toutes les caractéristiques pathogéniques de la RO. En utilisant un modèle de rat transgénique récemment développé surexprimant hMR avec des modèles expérimentaux de RO induits par des stimuli endogènes et exogènes (glucocorticoïdes, UVB et cathelicidine LL37), nous éluciderons les conséquences de l'activation de la voie MR : - sur les caractéristiques pathogéniques associées à la RO (WP1), - sur le MGD et sur le profil lipidique du meibum (WP2). En utilisant une analyse lipidomique non ciblée (LC-HRMS), nous rechercherons des biomarqueurs de l'activation du MR dans les larmes et le meibum humains afin d'identifier les patients susceptibles de bénéficier d’un traitement local par antagonisme du MR (WP3). Notre consortium associe des expertises et des méthodologies complémentaires pour atteindre nos objectifs. Ce projet apportera de nouvelles connaissances sur les mécanismes de la maladie, proposera des biomarqueurs lipidiques de la RO et guidera vers un traitement local ciblé de la RO.