Polarité corticale et destin cellulaire: Mécanisme moléculaire de la spécification du destin médiée par les lysosomes lors de la division des cellules souches – POLYFATE

La division cellulaire asymétrique (ACD), la division d’une cellule souche en deux cellules filles aux destins distincts, est essentielle au développement et à l’homéostasie des organismes multicellulaires.

L'ACD attribue des destins différents selon deux mécanismes principaux : 1. L’orientation du fuseau mitotique positionne les cellules filles dans des environnements tissulaires différents, induisant des changements de destin via des signaux externes. 2. Les signaux de polarité corticale contrôlent la ségrégation inégale des composants cellulaires, modifiant directement la composition intracellulaire des cellules filles et déterminant ainsi leur destin.

La plupart des études se sont concentrées sur le rôle de l’environnement tissulaire dans la détermination du destin cellulaire, tandis que la question fondamentale de savoir comment les signaux de polarité corticale s’intègrent à la répartition des composants cellulaires pour induire un changement de destin reste sans réponse.

Fait remarquable, l’héritage inégal des lysosomes est corrélé à une hétérogénéité accrue au cours de la différenciation à long terme in vivo. Les lysosomes représentent donc un excellent modèle pour comprendre comment les signaux de polarité contrôlent et diversifient le destin cellulaire. Ce projet vise à dévoiler le mécanisme moléculaire sous-jacent à la spécification du destin induite par les signaux de polarité corticale, en utilisant les lysosomes comme vecteurs de signalisation. Plus précisément, nous cherchons à identifier les signaux de POLARITÉ induisant la répartition asymétrique des lysosomes, à comprendre comment les LYSOSOMES sont utilisés comme messagers du destin, et à déterminer comment cela influence le DESTIN cellulaire.

Ce travail est particulièrement complexe in vivo, car plusieurs signaux de polarité sont présents simultanément et l’évaluation du destin des cellules filles est limitée. Pour surmonter cet obstacle, nous utiliserons un système que j’ai développé permettant de reconstituer la DCA chez des cellules souches en culture. Ce système offre la possibilité d’induire une polarisation avec n’importe quel signal de polarité d’intérêt, dans un contexte favorable à la dissection des mécanismes moléculaires et à une analyse approfondie du destin cellulaire.

Ce projet révélera comment, au niveau moléculaire, l’asymétrie des lysosomes conduit à la génération de cellules aux destins différents (POLYFATES), apportant un éclairage nouveau sur un processus clé de la différenciation des cellules souches et constituant une avancée majeure dans le domaine de l'ACD et de la détermination du destin chez les mammifères.