Nouveaux principes de régulation globale de l'expression génique par les facteurs de transcription se liant à l'ADN AT-riche – AT-BASE

Un contrôle rigoureux de l'expression des gènes est essentiel à la régulation de l'identité cellulaire, et sa perturbation est à l'origine de nombreuses maladies humaines. Parmi les principaux acteurs moléculaires interprétant notre génome figurent les facteurs de transcription, qui reconnaissent des séquences d'ADN spécifiques pour activer ou réprimer des gènes dans un type cellulaire donné. Si de nombreuses recherches se sont concentrées sur le contrôle transcriptionnel au niveau d'éléments régulateurs tels que les enhancers et les promoteurs, peu d'attention a été accordée aux facteurs se liant à des motifs d'ADN fréquents et dispersés dans le génome. Mes travaux récents ont révélé que le facteur de pluripotence SALL4 se lie de manière non discriminée à de courtes séquences A/T et réprime la transcription proportionnellement à la teneur en AT des gènes cibles. Cette régulation globale, dépendant de la composition nucléotidique, est nouvelle et pourrait compléter l'activité des facteurs de transcription traditionnels pour permettre un contrôle robuste de l'expression des gènes. Cependant, les mécanismes exacts sous-jacents à la régulation AT-dépendante sont inconnus et il reste à déterminer si ce processus peut être généralisé à d'autres facteurs que SALL4. En m'appuyant sur des données préliminaires prometteuses et sur l'utilisation de technologies de pointe, je propose un programme de recherche pour élucider l'action moléculaire des protéines se liant de manière non discriminée à l'ADN riche en AT, et en particulier SALL4, que j'utiliserai comme modèle de travail. Je déterminerai à quelle échelle génomique SALL4 régule l'expression des gènes (Objectif 1) et quelles activités épigénétiques sont modulées par le recrutement de cofacteurs (Objectif 2), en accordant une attention particulière à la régulation de l'élongation de la transcription sur les corps des gènes. J'ai également prévu des criblages biochimiques et fonctionnels visant à identifier à haut débit de nouveaux régulateurs AT-dépendants (Objectif 3), ouvrant la voie à la caractérisation d'une toute nouvelle classe de facteurs de transcription. Ces recherches promettent de révéler un niveau de régulation jusqu'alors négligé et de combler ainsi une lacune majeure dans notre compréhension du contrôle de l'identité cellulaire.