Etude du rôle des Héparanes Sulfates dans les synoviocytes issus de patients arthrosiques: simples biomarqueurs ou acteurs principaux de la sénescence ? – RHEPARANS

L'arthrose est la maladie articulaire la plus répandue, actuellement sans traitement efficace, dont le vieillissement de la population est le principal facteur de risque. Elle est due à une surcharge mécanique endommageant la matrice extracellulaire (MEC) du cartilage articulaire, une altération du métabolisme chondrocytaire, une inflammation synoviale et de la sénescence cellulaire. Si les marqueurs de sénescence augmentent avec l’âge et certaines pathologies, les mécanismes reliant sénescence et arthrose restent encore mal connus. Les protéoglycans (PG) et leurs chaînes de glycosaminoglycans (GAG) sont les principaux composants structuraux des MEC de l’articulation. Parmi ces GAG, les héparanes sulfates (HS), ont des structures chimique complexes, dont les profils de sulfatation sont contrôlés de façon très dynamique par plusieurs enzymes. Ces sulfatations jouent des rôles fonctionnels majeurs dans la régulation de nombreuses propriétés cellulaires et processus pathologiques. Ainsi, l'arthrose se caractérise par d'importantes modifications de la structure et de la fonction des HS dans le métabolisme chondrocytaire, et des données émergentes suggèrent qu'ils jouent un rôle dans la sénescence cellulaire. Cependant, à ce jour, aucune étude n'a établi de lien entre les modifications des HS et la sénescence cellulaire dans un contexte arthrosique.
L’objectif de RHEPARANS est de démontrer que les HS sont des biomarqueurs et/ou des acteurs de la sénescence dans l'arthrose. Ainsi, nous posons l’hypothèse qu’au cours de l’arthrose, les HS subissent des modifications structurales et fonctionnelles associées à des altérations de leurs enzymes de biosynthèse et de leurs PG associés. Le projet repose sur quatre axes principaux :
1) Caractériser l’altération structurale des HS et l'expression de biomarqueurs glycaniques dans des modèles in-vitro sénescents de synoviocytes arthrosiques ;
2) Analyser le profile de sulfatation de HS sur des membranes synoviales issus de patients arthrosiques.
Cette première approche de caractérisation des modifications du profil des HS vise à identifier des cibles glycaniques d'intérêt dont leurs rôles au cours de la sénescence sera étudié dans les 2 dernières tâches :
3) Déterminer le rôle des cibles glycaniques, identifiées dans les deux premières tâches, dans la sénescence des synoviocytes et les mécanismes moléculaires sous-jacents ;
4) Déterminer les rôles/fonctions des HS purifiés de membranes synoviales issus de patients arthrosiques dans la sénescence cellulaire.
RHEPARANS ouvrira de nouvelles perspectives thérapeutiques pour l’arthrose en identifiant des cibles glycaniques potentielles. Il pourrait également étendre ces découvertes à d’autres pathologies liées à l’âge, comme la maladie d’Alzheimer, renforçant ainsi la thématique émergente « HS et sénescence » au sein du laboratoire Gly-CRRET.