Analyse du mécanisme d'action de la 4-F4t-Neuroprostane par chimie biorthogonale – Ima-ClickChe

Les acides gras polyinsaturés oméga-3 (?3-PUFAs) et leurs dérivés jouent un rôle central dans de nombreux processus biologiques, notamment dans le contexte cardiovasculaire. Cependant, les mécanismes responsables de ces effets restent encore à élucider. Mieux comprendre ces mécanismes présente pourtant un intérêt majeur, tant pour des raisons fondamentales que pour la conception de nouveaux candidats médicaments, en cardioprotection notamment. En effet, les maladies cardiovasculaires constituent un problème majeur de santé publique, responsable de plus de 17 millions de décès par an, ce qui souligne la nécessité d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons montré que la 4(RS)-4-F4t-neuroprostane (4-F4t-NeuroP), un métabolite non enzymatique provenant de l'oxydation des ?3-PUFA, réduit les arythmies cellulaires in vivo. De plus, notre consortium a mis en évidence une interaction de la 4-F4t-NeuroP avec des cibles spécifiques, en particulier le récepteur FFAR4. Ce dernier est un récepteur couplé à la protéine G (RCPG) qui, en plus de contrôler le métabolisme du glucose, aurait des effets cardioprotecteurs. Ceci indique l'existence possible d'un lien entre ce récepteur et les effets cardioprotecteurs de la 4-F4t-NeuroP. Cependant, les mécanismes moléculaires responsables des effets de la 4-F4t-NeuroP restent encore à élucider. Dans ce contexte, le projet Ima-ClickChe propose de mettre en œuvre une stratégie transdisciplinaire combinant des méthodes innovantes en chimie, en pharmacologie, en protéomique et en physiologie dans le but d'apporter une description détaillée de ces mécanismes. Plus précisément, il s'agira de concevoir et de synthétiser différentes sondes dérivées de la 4-F4t-NeuroP pour un adressage sélectif in vitro ou in vivo (WP1). Ces molécules seront alors utilisées, d'une part, pour déterminer l'impact de la liaison 4-F4t-NeuroP sur les propriétés de signalisation et les caractéristiques conformationnelles du FFAR4 à l'aide d'une palette de systèmes modèles complémentaires (récepteurs purifiés, lignées cellulaires) (WP2) et, d'autre part, pour localiser puis identifier d'autres cibles potentielles de la 4-F4t-NeuroP dans des cardiomyocytes et des macrophages (WP3). Ce projet devrait ainsi améliorer notre compréhension des mécanismes à l'origine des effets pléiotropes de la 4-F4t-NeuroP et de ses actions cardioprotectrices et anti-inflammatoires. Il apportera ainsi un éclairage inédit sur un processus central en biologie et ouvrira la voie à l'utilisation de de ce composé pour le traitement des maladies cardiaques.