Dynamique structurale des hétérodimères contenant mGlu7 – HeteroDyn

Le principal transmetteur, le glutamate, est non seulement responsable de la transmission synaptique excitatrice rapide au niveau de 80 % des synapses, mais il joue également un rôle modulateur en agissant sur les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluRs). Huit sous-unités mGlu sont exprimées dans le cerveau et doivent former des dimères pour fonctionner. Bien que l'on ait supposé pendant de nombreuses années qu'il s'agissait d'homodimères, les mGluR composés de deux sous-unités différentes sont désormais reconnus. mGlu7 est largement exprimé dans le cerveau, joue un rôle essentiel dans le contrôle de la libération de glutamate et diverses maladies humaines sont causées par la mutation de son gène. De manière surprenante, en tant qu'homodimère, elle est très inefficace pour activer les protéines G et n'est pas activée par des concentrations physiologiques de glutamate. Nous proposons alors que mGlu7 soit principalement associé à d'autres sous-unités qui restaurent son affinité pour le glutamate et son efficacité de couplage. Le présent projet vise à identifier de tels hétérodimères mGlu7, à analyser en détail leurs propriétés fonctionnelles et à comprendre les bases structurelles et dynamiques de leur activation. Pour cela, nous utiliserons une combinaison d'approches structurelles et biophysiques de pointe (biocapteurs sélectifs d'hétérodimères, cryoEM, smFRET). De telles découvertes ouvriront de nouvelles opportunités pour développer des médicaments ciblant spécifiquement ces récepteurs pour des interventions thérapeutiques.