Complexe Dishevelled/beta-Arrestin : Etude Structurale et Exploration Dynamic – DARC-SIDE

Positionné au carrefour des voies de signalisation WNT, Disheveled (DVL) intervient à la fois dans les voies de signalisation dépendantes et indépendantes de la ß-caténine, orchestrant ainsi des processus vitaux dans le développement embryonnaire. La dérégulation de ces voies de signalisation est directement associée à une variété de pathologies, tel que de nombreuses formes de tumeurs, de fibrose, de maladies cardiovasculaires et de troubles neurologiques. Les ß-arrestines (ßarrs), connues à l'origine pour leur rôle dans la régulation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), jouent également un rôle essentiel dans les voies de signalisation WNT. Le dénominateur commun du rôle des ßarrs dans les voies de signalisation WNT provient de leur interaction avec DVL, qui est fortement réguler par la phosphorylation de cette dernière. Cibler la voie de signalisation WNT spécifiquement au niveau de cette interaction DVL/ßarr offre des avantages thérapeutiques dans les conditions pathologiques car elle joue un rôle pivot de la signalisation médiée par WNT. Cependant, l'interaction entre DVL et ßarrs au sein de ces voies de signalisation WNT reste obscure. Le projet DARC-SIDE vise à découvrir les déterminants structurels des complexes DVL/ßarrs et à comprendre la dynamique structurelle de ces interactions en utilisant des stratégies de biologie structurelle de pointe (cryo-EM, MS et NMR) et une approche moderne de pharmacologie (BRET/FRET) pour comprendre le rôle de la dynamique conformationnelle et de déchiffrer les conséquences de cette interaction. Le projet DARC-SIDE améliorera notre compréhension de la signalisation WNT dans le contexte de la (patho)-physiologie humaine.