Une approche génomique de la pathogénicité de Toxoplasma gondii chez les populations immunocompétentes d'Amérique du Sud – ToxoPath

Toxoplasma gondii (Tg) est un parasite protozoaire zoonotique à répartition mondiale, infectant environ 30 % de la population humaine et responsable de la toxoplasmose. Ses hôtes définitifs sont les chats domestiques (cycle domestique) et les félidés sauvages (cycle sylvatique), tandis que tous les animaux à sang chaud, humains compris, servent d'hôtes intermédiaires.
Historiquement, l'infection par Tg a longtemps été considérée comme essentiellement asymptomatique ou bénigne, excepté pour certains groupes à risque, tels que le fœtus en développement lors d'infections congénitales (CT), et les patients immunodéprimés (ID). Toutefois, en Amérique du Sud, l'impact de la toxoplasmose est particulièrement important. Plusieurs régions rapportent une prévalence élevée de formes acquises sévères de toxoplasmose oculaire (TO) chez des patients immunocompétents (IC). De plus, plusieurs cas de toxoplasmose disséminée potentiellement mortelle (TD), parfois accompagnée d'atteinte oculaire (TD+TO), ont été documentés chez des patients IC en Guyane française, au Brésil et en Colombie. Les spécificités cliniques et épidémiologiques de la toxoplasmose sud-américaine sont particulièrement intrigantes, car elles contrastent nettement avec celles observées ailleurs dans le monde.
Il a été proposé que les souches de Tg impliquées dans ces formes sévères chez les IC possèdent des caractéristiques de virulence spécifiques, associées à une pathogénicité accrue chez l'humain. En Guyane française, les souches responsables de TD (ou TD+TO) chez les IC appartiennent à la population dite sauvage amazonienne de Tg, génétiquement bien caractérisée. En revanche, les souches à l'origine de la TO en Colombie, au Brésil et en Argentine restent très peu étudiées au niveau génomique. Cette lacune empêche de savoir si la TD et la TO représentent un continuum clinique dû à des souches génétiquement proches ou si elles sont causées par des souches distinctes. Sur le plan mécanistique, les facteurs spécifiques de virulence sous-jacents à cette pathogénicité accrue chez l'humain sont très peu connus. Chez la souris, les recherches approfondies ont identifié des gènes de virulence de Tg impliquant des interactions entre des protéines parasitaires sécrétées et les protéines immunitaires IRG (« Immunity-Related GTPases »), une voie immunitaire absente chez l'humain.
Une récente étude a révélé que les populations domestiques modernes de Tg en Amérique du Sud sont issues d'hybridations massives entre des lignées domestiques du Vieux Monde introduites par les colons européens, et des souches sauvages sud-américaines natives, incluant les souches amazoniennes particulièrement pathogènes pour l’humain. L'hypothèse centrale de ce projet est que certaines souches hybrides auraient hérité de traits pathogènes provenant des souches sauvages sud-américaines, ce qui expliquerait la prévalence disproportionnée des formes sévères de toxoplasmose dans cette région.
Ce projet vise à élucider les mécanismes à l'origine de la sévérité clinique unique de la toxoplasmose humaine en Amérique du Sud à la lumière des récentes avancées en génomique de Tg. À l’aide de méthodes génomiques avancées, nous testerons si les souches hybrides, combinant des facteurs de virulence ancestraux et des adaptations domestiques, sont responsables du lourd fardeau clinique observé chez les populations immunocompétentes en Amérique du Sud. Par ailleurs, les génomes des souches associées à une forte pathogénicité chez les IC et celles provoquant des formes bénignes ou observées chez les patients ID et CT seront comparées afin d’identifier les gènes de virulence de Tg impliqués spécifiquement dans la pathogénicité humaine, fournissant des connaissances clés sur les mécanismes moléculaires employés par Tg pour infecter l'hôte humain.