Addressage cardiaque spécifique d'un peptide mimétique de la connexine-43 : une thérapie efficace pour réduire la taille de l'infarctus – EXPEDIENCE

La cardiopathie ischémique est l'une des principales causes de décès dans le monde. Elle se manifeste cliniquement par un infarctus du myocarde et une cardiomyopathie ischémique. Une reperfusion cardiaque rapide est essentielle pour minimiser les lésions au cœur. Cependant, cette dernière entraîne également l'apparition de lésions responsables de la progression de l'infarctus (jusqu'à 50 % de sa taille finale). La taille de l'infarctus est directement corrélée à la mortalité des patients. Limiter sa progression améliore la survie et le bien-être des patients. Il n'existe toujours pas de thérapie efficace pour prévenir la progression de l'infarctus lors de la reperfusion. La connexine-43 (Cx43) est la protéine responsable de la propagation des signaux de mort cellulaire pendant la reperfusion. La Cx43 joue un rôle direct dans la détermination de la taille finale de l'infarctus. Ainsi, la Cx43 est une cible thérapeutique de choix pour réduire la taille de l'infarctus. Nous avons développé et caractérisé un nouveau peptide mimétique de la Cx43 (Cx43MP) qui ralentit la communication intercellulaire sans altérer la propagation du potentiel d'action. Pour minimiser les effets toxiques et maximiser l'index thérapeutique de notre Cx43MP, il est essentiel de l'associer à un système de délivrance capable de cibler spécifiquement les cardiomyocytes. À cette fin, nous proposons de l'associer à un peptide d’adressage cardiaque (SCHoP1) que nous avons précédemment conçu. Nous avons démontré que SCHoP1 a une capacité à transduire et à délivrer des molécules thérapeutiques spécifiquement aux cardiomyocytes. Nous supposons que la combinaison de ces deux peptides permettra de créer une nouvelle molécule thérapeutique ciblant spécifiquement la Cx43 des cardiomyocytes. Cette molécule limitera la progression de la taille de l'infarctus lorsqu'elle sera administrée au début de la reperfusion après une ischémie cardiaque.
Le projet combine des outils spécifiques et complémentaires pour :

1. Évaluer la capacité in vitro de SChoP1-Cx43MP à transduire les cardiomyocytes, à réduire la communication intercellulaire et à entraver la propagation de l'apoptose/nécrose sans provoquer d'arythmies, tout en déchiffrant les mécanismes moléculaires sous-jacents ;

2. Évaluer l'efficacité de SChoP1-Cx43MP dans un modèle ex vivo d'ischémie/reperfusion cardiaque (I/R), en particulier pour cibler les cardiomyocytes ventriculaires, à réduire la taille de la zone infarcie et à prévenir des épisodes d'arythmie ;

3. Examiner la pharmacocinétique et la biodistribution de SChoP1-Cx43MP in vivo dans un modèle I/R, en mettant l'accent sur l’étude de la fonction cardiaque et la réduction de la taille de l'infarctus.

Ce projet permettra de mieux comprendre la régulation fonctionnelle de la communication intercellulaire médiée par la Cx43 au cours de l'état physiopathologique de l'I/R. Il améliorera notre compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la taille de l'infarctus et permettra le développement de nouvelles thérapies cardioprotectrices pour limiter la taille de l'infarctus au moment de la reperfusion cardiaque.