Optimisation structurale et validation préclinique de correcteurs d'ABCB4 – SOPREVAC

La sécrétion biliaire facilite la digestion des graisses alimentaires et l’élimination des substances toxiques endogènes et exogènes. Cette fonction essentielle est assurée par le foie et est initiée au niveau de la membrane canaliculaire des hépatocytes, impliquant des protéines transmembranaires comme le transporteur ABCB4 qui permet la sécrétion de phospholipides dans la bile. Des variations génétiques de ce transporteur sont associées à plusieurs maladies cholestatiques rares dont la plus sévère est la cholestase intrahépatique familiale progressive de type 3 (PFIC3). En absence de traitement efficace pour les formes graves de ces maladies, la seule option pour les patients reste le plus souvent la transplantation hépatique. Face à ce besoin médical non satisfait, nous avons déjà identifié plusieurs familles de molécules capables de restaurer le trafic intracellulaire de variants d’ABCB4 anormalement retenus dans le cytoplasme des hépatocytes. Malgré l’efficacité importante de ces molécules à restaurer le trafic intracellulaire des variants déficients, ces molécules présentaient également un fort caractère inhibiteur de l’activité de sécrétion de phospholipides du transporteur, constituant alors un obstacle à leur utilisation en clinique.
Sur la base de ces travaux, nous désirons optimiser chimiquement les molécules identifiés précédemment pour accroitre leur ratio correction/inhibition et en faire de meilleurs candidats médicaments. De nouvelles molécules appartenant à différentes familles chimiques seront tout d’abord synthétisées. Puis leur efficacité à restaurer le ciblage canaliculaire de variants déficients d’ABCB4 sera évaluée in vitro, en utilisant des modèles cellulaires exprimant ces variants, reproduisant ainsi la situation pathologique. En parallèle, des analyses structurales de dynamique moléculaire et de docking in silico permettront de comprendre l’interaction potentielle de ces petites molécules avec ABCB4 et ainsi de caractériser leurs relations structure-activité (SAR en anglais, pour Structure-Activity Relationships). Ces approches de synthèse chimique, chimie computationnelle et analyses in vitro se feront de manière itérative dans le but d’identifier les molécules présentant les meilleures caractéristiques, et ainsi de potentiels candidats médicaments. Enfin, la (ou les) meilleure(s) molécule(s) sera/seront testée(s) dans un modèle animal (souris) qui mime la situation pathologique, modèle en cours de développement au sein de nos laboratoires. Nos résultats seront ensuite valorisés par le biais de publications scientifiques, de présentations lors de conférences et auprès du grand public et, le cas échéant, par le dépôt d’un brevet (en amont de toute divulgation extérieure).
Ce projet de recherche s’inscrit dans une stratégie translationnelle dite de « bedside-to-bench-to-bedside » visant à identifier des petites molécules d’intérêt thérapeutique en tant qu’alternative à la transplantation hépatique pour les patients atteints de maladies cholestatiques rares et sévères liées à des déficits du transporteur ABCB4. La réussite de ce projet collaboratif et itératif sera renforcée par l’expertise croisée des partenaires impliqués en approches in vitro et in vivo, synthèse chimique et chimie computationnelle. L'impact de cette recherche devrait être multiple, faisant progresser les connaissances scientifiques et technologiques grâce à de nouveaux outils expérimentaux et à de nouvelles molécules, tout en favorisant le développement de pharmacothérapies moins coûteuses que la transplantation hépatique. Ces développements devraient générer des avantages économiques et sociétaux significatifs, notamment en améliorant la qualité de vie des patients.