Generation in vivo de cellules CAR-T/CAR-NK pour le traitement de la fibrose cardiaque et systémique – VivoCARFIB

La fibrose est définie par le dépôt excessif des composants de la matrice extra-cellulaire. Son développement incontrôlé en fait une entité pathologique commune à plusieurs maladies caractérisées par un état inflammatoire chronique. Dans la Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD), la fibrose s’étend aux les muscles squelettiques et est prédictive du handicap locomoteur tandis que sa présence dans le tissu cardiaque peut conduire à une cardiomyopathie sévère, aujourd’hui la principale cause de décès de ces patients. La fibrose est également une caractéristique majeure de certaines maladies auto-immunes comme la sclérodermie (SSc) où elle responsable de la mortalité spécifique la plus élevée (> 50 % des patients) parmi toutes les autres maladies rhumatismales auto-immunes. Il n’existe actuellement aucun traitement capable de cibler directement la fibrose ou de reverter les symptômes qui lui sont associés. Bénéficiant d’environnements moins immunosuppresseurs et métaboliquement actifs que les tumeurs, les thérapies par récepteurs chimériques (CAR)-T ou CAR-NK sont en train de s’étendr aux des maladies auto-immunes et inflammatoires. Les cellules CAR-T ciblant l’une des protéines les plus exprimées dans les tissus fibreux (Fibroblast Activating Protein, FAP) ont montré leur efficacité pour réduire le dysfonctionnement cardiaque dans un modèle murin de DMD. Toutefois, chez les patients, la production ex vivo actuelle des cellules CAR-T autologues est associée à plusieurs inconvénients (complexité logistique, disponibilité et efficacité variables, nécessité d’une immuno-déplétion potentiellement risquée et coûts élevés). Notre projet vise à outrepasser ces obstacles en établissant une reprogrammation in vivo et transitoire des lymphocytes T et NK en CAR FAP, fondée sur le transfert d’un ARN messager délivré dans des nanoparticules lipidiques. Le potentiel thérapeutique de ces CAR FAP sera ensuite évalué dans des modèles murins de DMD et SSc.