Conception de compétiteurs du pABA comme nouveaux antibiotiques contre la résistance médiée par les enzymes Sul. – SULBLOCK

Les sulfonamides (sulfas) sont une ancienne classe d'antibiotiques qui ciblent la dihydroptéroate synthase (DHPS), une enzyme cruciale pour la synthèse de l'acide folique chez les bactéries. Au fil du temps, l'efficacité des sulfas a diminué en raison de l'acquisition de gènes sul par les plasmides. Ces gènes codent pour quatre enzymes (Sul1,2, 3 et 4) qui permettent aux bactéries de synthétiser de l'acide folique même en présence de sulfas. Cette résistance entraîne une diminution de leur efficacité dans le traitement des maladies infectieuses pour lesquelles ils étaient à l'origine destinés, comme la pneumocystose ou la nocardiose. En 2023, Savchenko, Stogios et leurs collègues ont dévoilé les structures cristallines des trois protéines Sul, offrant pour la toute première fois des informations sans précédent sur les fondements moléculaires et structuraux de la résistance médiée par les Sul. Ils ont montré que l'insertion d'une phénylalanine au site de liaison de la DHPS perturbe l'interaction avec les sulfas, entraînant son inefficacité, tout en préservant l'affinité pour le substrat naturel, le pABA (acide p-aminobenzoïque). Malgré leur importance clinique, aucun travail n'a encore abordé le défi de surmonter la résistance aux antibiotiques médiée par les enzymes Sul. Ainsi, nous proposons le projet SULBLOCK visant à synthétiser de nouveaux compétiteurs du pABA en tant qu'inhibiteurs de la synthèse de l'acide folique.L'activité de ces composés sera évaluée sur des modèles bactériens résistants aux gènes sul tels que les bactéries du groupe ESKAPE (Acinetobacter baumannii et Escherichia coli) et Nocardia farcinica.