Impacts de la fragilité des lysosomes dans les dystrophies musculaires et les myopathies : preuves moléculaires et perspectives thérapeutiques – LysoMD

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie dégénérative musculaire mortelle qui affecte les jeunes garçons et ne dispose d'aucune solution médicale. Le traitement de la DMD par thérapie génique, qui consiste à remplacer la dystrophine mutée par une dystrophine fonctionnelle, en cours de développement depuis de nombreuses années, donne des résultats insatisfaisants.
L'une des raisons de cette inefficacité est que le muscle dégénéré subit des modifications qui ne peuvent pas être inversées par le remplacement de la dystrophine. Cependant, la modification la plus critique reste encore inconnue. Récemment, nous avons détecté des perturbations du métabolisme lipidique et du lysosome, un organite cellulaire qui régule le métabolisme, dans le muscle dystrophique.
Nous avons également constaté que, dans le modèle murin de la DMD, un traitement avec un médicament destiné à corriger les lésions lysosomales a considérablement amélioré les résultats du remplacement de la dystrophine. Ce résultat indique que les lésions lysosomales sont une complication critique et sous-estimée dans le muscle squelettique atteint de DMD. De plus, et de manière très importante, nous avons trouvé des perturbations métaboliques et lysosomales similaires dans de nombreuses autres maladies dégénératives musculaires.
Par conséquent, l'objectif de cette proposition est d’étudier en profondeur la pathologie lysosomale dans le muscle malade et, sur cette base, de développer une thérapie améliorée. Dans la première partie de cette étude, nous proposons d'utiliser des modèles murins pour ces maladies ainsi qu’une méthode récemment développée pour la purification du lysosome à partir du muscle malade. Cela nous aidera à mieux comprendre les perturbations lysosomales. Dans la deuxième partie de l’étude, nous testerons la combinaison de la correction lysosomale et de la thérapie génique dans trois modèles de maladies : DMD, XLMTM et LGMDR2, afin d'obtenir un meilleur bénéfice de la thérapie gé