Conception et optimisation des propriétés drug-like d'inhibiteurs de la Kallicréine 6 en vue d'une thérapie régénérative de la sclérose en plaques – OPTIMUS

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante du système nerveux central (SNC), qui se caractérise par des troubles moteurs, sensoriel et cognitifs. Les traitements actuels de la SEP ciblent principalement la composante inflammatoire de la pathologie, mais n’arrêtent pas la progression de la maladie. Il y a donc un besoin urgent d’identifier de nouveaux composés thérapeutiques capables de favoriser la remyélinisation, un processus clé pour restaurer la fonction nerveuse. Parmi les cibles potentielles pour favoriser la remyélinisation, plusieurs études ont montré que la kallikréine 6 (KLK6), une protéase à serine produite dans le SNC, joue un rôle majeur dans la démyélinisation, du fait de sa capacité à cliver plusieurs protéines majeures de la myéline, telles que la protéine basique de la myéline (MBP). Par ailleurs, il a également été montré que des anticorps ciblant cette enzyme retardaient de manière significative l'apparition et la sévérité des signes cliniques dans un modèle murin de la SEP. Ainsi, l'inhibition de l'activité de la KLK6 pourrait prévenir le processus de démyélinisation et promouvoir la régénération de la gaine de myéline. Dans ce contexte, nous avons identifié une nouvelle famille de petites molécules agissant comme inhibiteurs réversibles de la KLK6, sans toxicité neuronale apparente et capable de promouvoir la différenciation des précurseurs d’oligodendrocytes (OPCs) en oligodendrocytes matures, cellules gliales responsable de la synthèse de la gaine de myéline. Plusieurs de ces composés ont montré la capacité à promouvoir la remyélinisation in vitro, ex vivo et in vivo. Le projet propose d'optimiser les propriétés pharmacologiques des inhibiteurs de la KLK6, en concevant une nouvelle génération de composés avec une biodisponibilité optimale, pour en faire des candidats compatibles pour une évaluation clinique dans le contexte de pathologies à composante démyélinisante, telle que la SEP.