Un traitement pour la glomérulonéphrite à croissants – CREAST2

La glomérulonéphrite à croissants (GNC) est une maladie rénale auto-immune rare et sévère, caractérisée par une prolifération anormale des cellules glomérulaires, conduisant à une destruction rapide des unités de filtration du rein. Il n'existe aujourd'hui aucun traitement ciblé validé du rein pour cette pathologie, le traitement standard reposant uniquement sur une immunosuppression agressive.
Nous avons développé DTR8, une protéine thérapeutique innovante antagoniste de l’HB-EGF, le facteur de croissance clé dans la formation des lésions glomérulaires. DTR8 inhibe fortement la prolifération des cellules glomérulaires in vitro, et une étude pilote chez le porc a montré une protection significative des glomérules rénaux. Ces résultats soutiennent le potentiel de DTR8 comme première thérapie ciblée sur le rein contre la GNC.
L’objectif de ce projet est de consolider un dossier préclinique non réglementaire complet pour ouvrir la voie au développement industriel de DTR8. Notre approche repose sur quatre volets innovants et complémentaires :
1. Étude du devenir du médicament (ADME) à différentes échelles biologiques, de l’organisme vivant entier, au tissu, à la cellule et à l’organite, grâce à une approche de marquage multimodal en deux étapes (fluorescence, tritiation, biotine, sonde de marquage photoactivable). Cette stratégie permettra de suivre la distribution de DTR8 et de démontrer son engagement avec la cible HB-EGF, en réponse aux attentes de l’industrie pour une meilleure caractérisation des protéines thérapeutiques.
2. Développement d’un modèle murin humanisé de GNC à ANCA, la forme clinique la plus fréquente, permettant d’évaluer l’efficacité thérapeutique de DTR8 et d’établir une relation dose-réponse dans un contexte pertinent.
3. Analyse d’interactions DTR8/HB-EGF sur tissus humains, via l’étude de biopsies rénales de patients atteints de GNC, afin de confirmer l’engagement de la cible dans les tissus malades et de caractériser son expression selon la gravité clinique.
4. Évaluation du profil de toxicité, en recherchant une éventuelle accumulation de DTR8 dans des tissus non cibles, liée ou non à la présence d’HB-EGF, et en analysant les effets « on- et off-target » par des études histopathologiques et l’identification de marqueurs de toxicité spécifiques.
La mise au point d’une méthode de marquage multimodale innovante des protéines thérapeutiques, appliquée à la démonstration de l’engagement de la cible HB-EGF par DTR8 dans des modèles cellulaires, animaux et humain, ainsi que la corrélation entre cet engagement et l’efficacité thérapeutique, constitueront des étapes clés vers le développement clinique de DTR8 comme une option thérapeutique transformative pour les patients atteints de GNC.