Identification d'inhibiteurs puissants de PRDX6-PLA2, une cible médicamenteuse antipaludique de l'hôte – AntiMalDrug

Le paludisme, causé par des parasites eucaryotes appartenant à l'espèce Plasmodium, est un problème majeur de santé publique, avec environ 263 millions de cas d'infections et 597 000 décès liés à cette maldadie dans 83 pays à travers le monde, selon les deniers chiffres de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en 2023. La majorité des cas sont attribués à Plasmodium falciparum (P. falciparum), l'espèce de Plasmodium la plus mortelle qui cause le paludisme chez l'homme. Les efforts intensifs de lutte contre le paludisme au cours des deux dernières décennies ont permis de réduire de 50 % le nombre de décès. Cependant, cette diminution a été freinée au cours des cinq dernières années. De plus, l'augmentation de la résistance aux deux médicaments les plus courants (les combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine et l'atovaquone-proguanil) menace les progrès réalisés et souligne la nécessité de nouvelles approches thérapeutiques. Le développement de nouveaux médicaments est donc crucial pour que les efforts de contrôle et d'élimination du paludisme soient couronnés de succès. Une approche pour développer des médicaments présentant un risque minimal de résistance consiste à cibler une enzyme de l'hôte essentielle à la survie du parasite. Bien que cette approche soit intéressante, il n'a pas été facile d'identifier de telles cibles. Nous avons identifié une enzyme présente dans les globules rouges de l'hôte, appelée peroxiredoxine 6 (PRDX6), qui est importée par Plasmodium falciparum et joue un rôle essentiel dans la réparation des dommages causés par l'oxydation des lipides pendant la croissance au stade sanguin. PRDX6 a été validée an tant que cible thérapeutique intéressante, car l'inhibition de l'activité phospholipase A2 (PLA2) de PRDX6 par un inhibiteur de la Lp-PLA2 humaine, le darapladib, bloque la croissance de P. falciparum au stade sanguin. L'objectif général du projet AntiMalDrug est d'identifier des inhibiteurs puissants de l'activité PRDX6-PLA2 et d'explorer leur potentiel en tant que nouveaux médicaments antipaludiques. Le projet a pour ambitions : 1/ de poursuivre l'optimisation des analogues du darapladib et rechercher en parallèle de nouveaux chémotypes de PRDX6, valider les résultats avec des tests d'affinité, de ciblage et phénotypiques et optimiser les inhibiteurs (trois séries chimiques) en utilisant une combinaison d'études structurales et de chimie médicinale ; 2/ de caractériser les interactions entre les inhibiteurs et PRDX6 par la co-cristallisation de PRDX6 et des inhibiteurs pour aider à la conception de nouveaux analogues, 3/ de sélectionner un chef de file dans une des séries chimique d’inhibiteurs de PRDX6 et démontrer la preuve de concept dans un modèle animal infecté, et enfin 4/ de démontrer le potentiel de ce nouveau mode d'action seul ou en combinaison avec l'artémisinine contre les souches de P. falciparum sensibles et résistantes à cet antipaludique.