Marquage rapide au fluor 18 pour l'imagerie Thrombus – FASTHROMBI

Un grand nombre de pathologies cardiovasculaires, telles que l’accident vasculaire cérébral, l’infarctus du myocarde, l’embolie pulmonaire ou la thrombose veineuse profonde, résultent de la formation d’un thrombus dans la lumière des vaisseaux, éventuellement suivie de la migration d’embols dans la circulation distale.
L'imagerie anatomique (échographie, tomodensitométrie, IRM, angiographie invasive) permet, selon le territoire exploré, d’identifier directement les thrombi de grande taille ou de les détecter indirectement via un défaut de remplissage vasculaire. Toutefois, cette approche présente une sensibilité limitée pour les thrombi de petite taille, souvent difficiles à différencier de la paroi vasculaire, en particulier en présence de prothèses cardiaques ou vasculaires. De plus, aucune modalité d’imagerie anatomique ne permet une détection systématique et rapide des thrombi dans l’ensemble du réseau vasculaire, ni de séparer les thrombi aigus des chroniques. La tomographie par émission de positons (TEP) associée à un radiopharmaceutique ciblant certaines molécules présentes spécifiquement dans les thromboses aiguës offrirait une sensibilité accrue pour la détection des petits thrombi le long de l’ensemble des axes vasculaires, permettant ainsi une meilleure identification de leur origine dans les pathologies cardiovasculaires.
Dans ce projet, la cible moléculaire retenue est la fibrine. Les radiopharmaceutiques ciblant cette protéine présentent un intérêt clinique supplémentaire, notamment en permettant de distinguer les thrombi récents des thrombi plus anciens. Cette distinction est essentielle pour affiner le diagnostic étiologique des lésions ischémiques et guider les indications d’un traitement anticoagulant.
En s’appuyant sur les données précliniques disponibles dans la littérature sur l’utilisation de peptides spécifiques de la fibrine (PSFs) radiomarqués, le projet FASTHROMBI vise à développer un nouveau traceur TEP original pour l’imagerie moléculaire des thrombi. Ce traceur repose sur l’utilisation d’un PSF comme agent de ciblage et sur une approche innovante de radiofluoration douce, récemment développée dans notre consortium, basée sur la coordination de l’espèce gallium-fluor {Ga-18F}.
La première phase du projet consiste à concevoir une famille de traceurs TEP selon une approche de Property-Based Drug Design. L’objectif est ici d’optimiser simultanément les propriétés pharmacocinétiques, la biodistribution et l’affinité du traceur pour sa cible. Les conditions de radiomarquage seront ensuite optimisées suivant la méthodologie des plans d’expériences.
La seconde phase portera sur l’évaluation de la biodistribution et de la stabilité in vivo des radiotraceurs, en vue de sélectionner le candidat le plus prometteur. Ce dernier sera ensuite utilisé pour obtenir les preuves de concept in vivo par imagerie PET-CT, permettant d’évaluer la détection des thrombi artériels et veineux, qu’ils soient aigus ou chroniques, dans différents modèles murins.
Les principales innovations de ce projet sont :
(i) la validation d’un procédé innovant de radiofluoration douce applicable à une large gamme de radiotraceurs TEP ciblés ;
(ii) le développement d’un radiopharmaceutique TEP spécifique de la fibrine, pouvant être préparé sous forme de kit prêt à l’emploi pour les services de Médecine Nucléaire. L’élaboration d’un protocole simple et rapide de radiomarquage des traceurs TEP est essentielle pour la détection des thrombi, dont le signal est transitoire et peut régresser rapidement.
Ce projet repose sur une collaboration étroite entre trois partenaires :
1. Un groupe spécialisé en chimie médicinale et en caractérisation physicochimique (pureté, solubilité, lipophile) des traceurs.
2. Une équipe experte en radiochimie du 18F
3. Un laboratoire expert dans l’imagerie cardiovasculaire pré-clinique TEP chargé de fournir une preuve de concept robuste dans des modèles animaux de thrombose.