Nanocorps ciblant les récepteurs mGlu3 comme agents innovants pour la schizophrénie – mGlu3Schizo

La schizophrénie (SCZ), qui atteint 1% de la population, se caractérise par des symptômes négatifs (isolement), positifs (hallucinations), et cognitifs (perte de mémoire). Les traitements ciblent les systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques mais présentent des effets secondaires. Il est urgent de trouver de nouveaux traitements, et si possible de longue durée (plusieurs jours ou semaines), pour éviter l’arrêt du traitement par le patient. L'utilisation d'anticorps (immunothérapie) malgré son coût, et le mode d'administration s'avère intéressante dans le cas de la SCZ, étant donnée la longue durée d'action des anticorps thérapeutiques. D’autre part, un dysfonctionnement du système glutamatergique est reconnu dans la SCZ avec une hyper-activité des synapses glutamate. Cibler les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR) offre la possibilité d'atténuer la plupart des symptômes de la SCZ. Ce projet a pour objectif de développer des anticorps simple chaîne de camélidés (nanobody) dirigés contre le récepteur mGluR3 comme outils thérapeutiques pour la SCZ. Un lien fort existe entre la SCZ et mGluR3 qui est fortement présent dans les régions impliquées dans cette maladie. Cependant, l’absence de ligand spécifique de mGluR3 limite son étude dans la SCZ. L’objectif de ce projet ANR est de clarifier le rôle de mGluR3 dans la SCZ. Nous avons récemment identifié le nanobody 5B7, qui a une haute affinité (nM) et qui active mGluR3. Les objectifs spécifiques sont 1) d’utiliser les nanobodies mGluR3 déjà disponibles comme outils pour quantifier son expression par FRET dans les régions du cerveau impliquées dans la SCZ et d’optimiser le format de 5B7 (Partenaire 1, P#1, IGF Montpellier) pour une meilleure pénétration dans le cerveau (P#2, CEA-Saclay). Les nanobodies prometteurs seront évalués dans des modèles de la SCZ (P#1), ainsi que leur biodistribution, leur pharmaco-dynamique et -cinétique (P#2), et l’immunogénicicité du meilleur candidat sera optimisée (P#2).