Un probiotique à façon pour lutter contre l’antibiorésistance – ProTECT

L’antibiorésistance est un problème majeur de santé publique, incitant la recherche active d’alternatives aux antibiotiques conventionnels. Les métabolites issus du microbiote intestinal constituent un réservoir de nouveaux antibactériens. Les microcines-sidérophore (sMcc) sont des peptides ribosomaux qui combinent une activité antibactérienne puissante sur un spectre limité de pathogènes, incluant des Enterobacterales catégorisées critiques par l'OMS, et une non-toxicité sur cellules eucaryotes. Leur efficacité résulte de séquences peptidiques uniques perturbant des cibles cellulaires spécifiques et d'un sidérophore greffé au squelette peptidique post-traductionnellement qui permet une pénétration ciblée des pathogènes via leurs récepteurs aux sidérophores. La production limitée de sMcc par les souches natives a limité les études sur la relation structure/activité nécessaires pour optimiser leur efficacité. D’autre part, Escherichia coli Nissle 1917 (EcN), un probiotique établi sécrétant deux sMcc, MccH47 et MccM, sécrète également une génotoxine, soulignant le besoin de nouveaux probiotiques plus sûrs. L'objectif du projet est de concevoir un nouveau probiotique sûr et optimisé pour la sécrétion spécifique de sMcc, tout en minimisant la perturbation du microbiote et en évitant les coûts élevés associés à une administration orale. Pour ce faire, nous optimiserons d'abord le motif sidérophore de MccM et MccH47, améliorant ainsi le ciblage des pathogènes. Par ingénierie du squelette peptidique nous élargirons ensuite le répertoire de sMcc étudié afin d'améliorer l'inhibition cellulaire responsable de l’activité. Enfin, nous confirmerons la viabilité de notre stratégie en évaluant in vivo le pouvoir antibactérien de notre outil sur des souches pathogènes cliniques, son innocuité sur le microbiote et le non-développement de mécanismes de résistance. Le projet global validera la conception d’un probiotique à façon ouvrant la voie à des essais cliniques chez l'Homme.