Chimie et biologie pour cibler les conséquences de la méthylation de l'ADN dans les maladies – ChemBioMeDNA

Au-delà de la séquence de l’ADN, les modifications des bases comme la méthylation de la cytosine (5mC) joue un rôle majeur dans la régulation de l'expression des gènes, du dommage et de la réparation de l’ADN. Ainsi, les protéines qui se lient à l'ADN méthylé, comme MBD2 et MeCP2, ou qui reconnaissent et désaminent le 5mC, comme APOBEC3A (A3A), connectent les modifications de la cytosine à l'activité du génome et sont impliquées dans les maladies humaines caractérisées par une méthylation de l’ADN aberrante, telles que les maladies inflammatoires (cardiovasculaires, métaboliques, neurologiques, auto-immunes). Malgré leur grand potentiel en tant que cibles thérapeutiques, la manière dont ces protéines traduisent les marques de 5mC dans différents contextes de l'ADN est mal compris. ChemBioMeDNA va concevoir des sondes chimiques pour interférer avec la capacité de MBD2, MeCP2 et A3A à reconnaître spécifiquement l’ADN méthylé dans les cellules. Ces sondes aideront aussi au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans un processus itératif entre Chimie, Biologie et Biologie Structurale, nous allons développer des analogues de 5mC pour inhiber la reconnaissance de l'ADN par MBD2/MeCP2 et A3A. Nous jouerons sur la spécificité de MBDs pour les séquences CpG et d'A3A pour les séquences TpCpA pour obtenir des sondes sélectives pour chaque famille. La puissance de ces molécules sera évaluée dans un modèle cellulaire en fonction de l'activité de désaminase d'A3A et de réactivation de l’expression génique. Nos objectifs sont structurés autour de résultats expérimentaux bien maîtrisés par les trois équipes. Le projet est innovant avec la synthèse de chimiothèques exploitant la chimie du 5mC et la spécificité de séquence des protéines pour l'ADN et avec la biologie de A3A et MBDs. L'impact à long terme en clinique serait de grande importance pour le traitement des maladies inflammatoires dépendant d'une méthylation anormale de l’ADN.