Mécanisme d'action des agonistes hallucinogènes et non-hallucinogènes des récepteurs 5-HT2A comme antidépresseurs – MAGIC-HALL

Le trouble dépressif majeur est l’une des pathologies psychiatriques les plus invalidantes au monde. Les antidépresseurs conventionnels, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), constituent le principal traitement mais présentent de nombreuses limites, comme une résistance observée chez 30% des patients et un bénéfice clinique n’apparaissant qu’après plusieurs semaines de traitement. Des études récentes ont montré que les agonistes hallucinogènes du récepteur 5-HT2A (5-HT2AR) de la sérotonine comme le LSD ou la psilocybine, induisent des effets antidépresseurs rapides qui persistent jusqu’à 5 semaines après le traitement. Des études ont également démontré que ces composés induisent une plasticité synaptique cependant les mécanismes impliqués dans les effets antidépresseurs de ces molécules restent à démontrer. Dans une étude récente, le coordinateur du projet a montré que les agonistes 5-HT2AR peuvent produire des effets de type antidépresseurs indépendamment de leurs propriétés hallucinogènes et, de manière surprenante, que l'effet antidépresseur de la psilocybine est indépendant de l'activation des 5-HT2AR. Le but de ce projet est de caractériser les mécanismes d'action antidépressive des agonistes 5-HT2AR hallucinogènes et non hallucinogènes dans des modèles précliniques de dépression à haute valeur translationnelle chez la souris. Le projet Magic-Hall poursuivra les objectifs suivants : 1) étendre nos études préliminaires à un modèle de dépression d'étiologie différente ; 2) déterminer les mécanismes sous-jacents aux effets antidépresseurs des agonistes 5-HT2AR hallucinogènes et non-hallucinogènes (en comparaison avec la kétamine) à l'échelle du circuit neuronal (identification des ensembles de neurones répondant aux agonistes hallucinogènes et non-hallucinogènes) 3) à l'échelle synaptique (impact sur l'homéostasie neurochimique, la transmission synaptique et la plasticité) et 4) à l'échelle moléculaire (caractérisation du protéome et phosphoprotéome induits par les différentes molécules).