Dynamiques et roles de Neurologin1/GluD1 dans l'équilibre excitation/inhibition – GLUDINE

Le bon fonctionnement du cerveau repose sur un équilibre finement régulé entre la transmission synaptique excitatrice (EX) et la transmission synaptique inhibitrice (IN), et les perturbations de cet équilibre sont impliquées dans les troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux. Il est essentiel de comprendre comment cet équilibre est ajusté de manière dynamique au cours de la plasticité synaptique hebbienne pour identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Les neurexines (NRXN) jouent un rôle clé dans la régulation des synapses EX et IN en interagissant avec de multiples partenaires postsynaptiques, notamment la neuroligine 1 (NLGN1) et les complexes cervelle/récepteur delta du glutamate (GluD1). Des découvertes récentes suggèrent que NLGN1 et GluD1, qui sont en compétition pour la fixation du NRXN, façonnent les nanodomaines synaptiques et influencent la distribution des récepteurs AMPA, NMDA et GABAA. Alors que les recherches antérieures se sont principalement concentrées sur leurs rôles au niveau des synapses EX, de nouvelles preuves indiquent leur présence au niveau des synapses IN également. Cependant, la manière dont les interactions NLGN1-GluD1 contribuent à l'organisation synaptique et à la plasticité dans les synapses EX et IN reste inconnue.
Cette proposition vise à élucider les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'interaction NLGN1-GluD1 et son impact sur l'organisation synaptique, la plasticité et la cognition. Nous émettons l'hypothèse que (1) la distribution et la dynamique de NLGN1 et GluD1 sont étroitement liées dans les synapses EX et IN et (2) leur interaction fonctionnelle régule l'organisation des récepteurs de glutamate et GABAA, influençant de manière fine la plasticité synaptique et la cognition.
Pour répondre à ces questions, notre consortium multidisciplinaire poursuivra un programme de recherche complet de 4 ans centré sur la région CA1 de l'hippocampe. Premièrement, nous allons cartographier la distribution et la dynamique de NLGN1 et GluD1 à travers des types de synapses hippocampiques distincts. Ensuite, nous étudierons les déterminants moléculaires qui régissent leur ciblage, leur diffusion et leur accumulation spécifiques aux synapses. Enfin, nous évaluerons l'impact de l'interaction NLGN1-GluD1 sur l'organisation synaptique, la plasticité à long terme et les fonctions cognitives en utilisant des techniques moléculaires et d'imagerie avancées, notamment le suivi de particules uniques, la microscopie à super-résolution STORM et des stratégies d'immobilisation de protéines ciblées in vivo.
En combinant des approches moléculaires, électrophysiologiques et d'imagerie de pointe, notre projet fournira de nouvelles informations sur les rôles communs et distincts de NLGN1 et GluD1 dans les synapses EX et IN. Ce travail a le potentiel de redéfinir notre compréhension des mécanismes de plasticité synaptique et de contribuer à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les troubles liés au déséquilibre de la balance excitation/inhibition.