Co-agonisme des récepteurs NMDA : Nouveaux rôles et mécanismes dans la plasticité synaptique et la dynamique des circuits – DynamicCoSite

Les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) jouent un rôle essentiel dans la transmission et la plasticité synaptique. Ils se distinguent par la nécessité d'un co-agoniste, en plus du glutamate, pour être activés. Bien que des avancées importantes aient été faites sur leur structure et leur fonction, l'impact physiologique de cette modulation par co-agoniste demeure mal compris. Actuellement, la libération de D-sérine dépendante de l'activité est considérée comme essentielle pour la plasticité synaptique dépendante des NMDAR. Cependant, grâce à de nouveaux outils génétiques, nous avons découvert que la liaison de la glycine aux sous-unités GluN1 est primordiale pour la potentialisation à long terme (LTP) dans l'hippocampe. De plus, nos résultats préliminaires montrent que les sous-unités GluN3A, principalement localisées de façon extrasynaptique et activées par la glycine, modulent la sensibilité des NMDARs GluN1/GluN2 synaptiques aux co-agonistes. Cette découverte inattendue remet en question le rôle traditionnellement attribué à la glycine dans la plasticité synaptique et le fonctionnement des circuits neuronaux.
Dans ce contexte, nous prévoyons d'exploiter de nouvelles perspectives et de nouveaux outils expérimentaux, notamment des souris knock-in (KI) dont les NMDARs permettent la différenciation de la glycine et de la D-sérine, afin d'examiner précisément comment la modulation des NMDARs par ces co-agonistes régule la plasticité synaptique et la fonction des circuits dans le néocortex et l'hippocampe. La dysrégulation des NMDAR est impliquée dans plusieurs troubles neuropsychiatriques, tels que la dépression et la schizophrénie. En investiguant ces nouveaux mécanismes de régulation, notre recherche pourrait révéler des voies inédites de dysfonctionnement cérébral et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour restaurer une activité normale des NMDAR.