Décoder les anomalies de câblage axonal dans l'hétérotopie- une approche translationnelle – HETER-AXON

Le projet HETER-AXON propose d’étudier la formation anormale d’assemblage de projections neuronales lors d’une malformation cérébrale : l’hétérotopie. Celle-ci est caractérisée par la présence de neurones ectopiques dans la substance blanche et est associée à des formes graves d’épilepsie et de déficience mentale. L’origine de la malformation est liée à des défauts de progéniteurs et de la migration des neurones corticaux pendant l’embryogenèse. Malgré la perturbation de l'organisation des neurones, les propriétés de réponse neuronale sont parfois relativement conservées. Récemment, nous avons pourtant identifié la formation de longs faisceaux d’axones parcourant les couches supérieures du cortex normotopique et hétérotopique dans un modèle murin Eml1 KO, démontrant de potentielles dérégulations de la formation des circuits neuronaux. Cependant, une étude systématique de la connectivité développementale fait actuellement défaut et est essentielle pour comprendre la physiopathologie de l’hétérotopie, aussi bien dans des modèles expérimentaux que chez l’humain. L’intérêt de ce projet est de réaliser une caractérisation complète des défauts axonaux associés à l’hétérotopie, ainsi que de comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans ces défauts. Nous utiliserons une approche multidisciplinaire comprenant des manipulations in vivo (souris transgéniques, électroporation in utero), in vitro (organoïdes cérébraux dérivés d'iPSCs de patients, cultures primaires de cortex embryonnaire murin) et des analyses avancées d’imagerie (TDI de patient humain, 3D en transparisation). Les partenaires impliqués possèdent des expertises uniques et complémentaires en signalisation neurodéveloppementale, guidage axonal, développement cortical, malformations et neurogénétique clinique de l’hétérotopie. Au final, ce projet aura un impact dans plusieurs domaines, tels que le développement neuronal, mais aussi dans la prise en charge des patients.