Analyse de la régulation de l'épissage du pré-ARNm médiée par GPATCH11 dans la rétine – ARAR

Depuis 30 ans, le Laboratoire de Génétique Ophtalmologique (LGO) se consacre à l'étude des dystrophies rétiniennes sévères et précoces (DRSP), première cause de cécité chez l’enfant. Ces dystrophies se caractérisent par une grande hétérogénéité génétique, clinique et physiologique. L’identification des gènes impliqués permet de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à ces affections. Récemment, nous avons découvert des variants dans un nouveau gène, GPATCH11, responsables d’une DRSP syndromique associée à des atteintes neurologiques et une dysmorphie faciale. Des études fonctionnelles ont été menées à partir de fibroblastes de patients et d’un modèle murin reproduisant les caractéristiques cliniques observées chez l’homme. Les analyses transcriptomiques et protéomiques effectuées sur des rétines de souris ont révélé que GPATCH11 joue un rôle clé dans la régulation des ARN et leur épissage. Ces résultats ont été acceptés pour publication dans Nature Communications.
Nous souhaitons approfondir l’étude des fonctions de GPATCH11 en utilisant nos modèles afin d’identifier ses interactants directs, qu’il s’agisse d’ARN ou de protéines, pour élucider les voies métaboliques dans lesquelles il intervient. De plus, nous envisageons une analyse transcriptomique à l’échelle de la cellule unique pour comprendre pourquoi seuls les photorécepteurs dégénèrent, alors que GPATCH11 est exprimé dans les noyaux de tous les types cellulaires de la rétine.
Par ailleurs, nous prévoyons de reprogrammer des cellules IPS issues de patients porteurs de mutations en organoïdes rétiniens, dans le but d’étudier la physiopathologie au sein d’un tissu humain. Ce projet est mené en collaboration avec le Dr G. Dujardin (CR INSERM), expert du spliceosome, qui apportera son savoir-faire technique et contribuera à l’interprétation des résultats. Centré sur GPATCH11, ce projet offrira de nouvelles perspectives sur la régulation des ARN et du spliceosome dans la rétine.