Régulation de la fonction des îlots pancréatiques par la lipolyse du tissu adipeux dans l'homéostasie des nutriments et l'obésité – ISADIPO

La dérégulation du métabolisme glucido-lipidique est associée à un dysfonctionnement des îlots pancréatiques et constitue un trait majeur du diabète type 2 (DT2). Les thérapies préservant la fonction des cellules bêta des îlots améliorent l'évolution du DT2. L'homéostasie glucido-lipidique implique des communications inter-organes entre le tissu adipeux et les îlots qui sont encore mal comprise, notamment l'influence de la lipolyse adipocytaire sur la sécrétion des hormones des îlots en conditions physiologiques et pathologiques. Ce verrou est dû à l’absence: (1) d'outils génétiques invalidés pour la production d'acides gras du tissu adipeux, et (2) de modèles ex vivo multi-organe pertinents mesurant en temps réel les régulations des adipocytes sur les îlots.
Nos données préliminaires solides et notre expertise sur les îlots et organes-sur-puce (CBMN, Bordeaux), et le tissu adipeux et le métabolisme glucido-lipidique (I2MC, Toulouse), nous permettront d’adresser cette problématique cruciale de l’influence du tissu adipeux sur les îlots.
Pour cela, nous allons:
WP1: étudier in vivo l'influence de la lipolyse adipocytaire sur la fonction des îlots en conditions physiologiques et pathologiques, en utilisant notre modèle double KO inductible invalidé pour la lipolyse adipocytaire.
WP2: développer une plateforme microfluidique à 2 organes-sur-puce (2-OOC) adipocytes-îlots pour déterminer l'influence de la lipolyse adipocytaire sur l'activité électrique et sécrétoire des îlots dans un environnement contrôlé et suivant des protocoles mimant le jeûne et les repas.
WP3: étudier avec le 2-OOC (i) l'altération de la communication adipocytes-îlots en conditions pathologiques mimant l'obésité, et (ii) la pertinence pour l’Homme de nos conclusions dans un 2-OOC humanisé.
La compréhension de ces interactions inter-organes in vivo et sur puce accélérera l'identification de stratégies thérapeutiques pour améliorer la fonction (mal)adaptative des îlots dans le DT2.