Comprendre et cibler les perturbations précoces du couplage calcique entre le RE et les mitochondries dans le foie induites par l’alimentation dans l’obésité et le diabète de type 2 – REMADE

La progression rapide du diabète de type 2 (DT2) et de l’obésité à l’échelle mondiale représente aujourd’hui un enjeu majeur de santé publique, en grande partie liée à l’installation d’une résistance à l’insuline (RI), notamment au niveau hépatique. Des études récentes ont mis en évidence le rôle central des membranes associées aux mitochondries (MAMs) dans les étapes précoces de la RI. En particulier, j’ai contribué à démontrer que le récepteur nucléaire ERRalpha régule l’expression de gènes codant pour des protéines clés des MAMs. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels la surnutrition perturbe les MAMs restent mal élucidés.

Sur la base de ces résultats, j’émets l’hypothèse que des altérations transcriptionnelles précoces induites par la surnutrition provoquent un dysfonctionnement des MAMs, contribuant ainsi à l’apparition de la RI et à la progression du DT2.

Ce projet vise à décrypter ces mécanismes précoces, encore peu explorés, afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Il s’articule autour de trois objectifs principaux :

1) Identifier les altérations précoces des MAMs liées à la surnutrition :
Grâce à une approche multi-omique intégrée, nous analyserons des modèles murins ERRalpha liver KO et sauvages pour détecter les signatures moléculaires associées aux premières phases de l’IR hépatique.

2) Caractériser les voies de régulation des MAMs :
Nous étudierons comment des régulateurs transcriptionnels et post-traductionnels contrôlent la fonction des MAMs et leur implication dans le développement de la RI.

3) Valider les mécanismes identifiés dans des échantillons humains :
Grâce à des cohortes cliniques, nous confirmerons la pertinence translationnelle des mécanismes découverts dans des tissus hépatiques humains.

Cette ANR JCJC apportera un éclairage inédit sur la régulation transcriptionnelle des MAMs et ouvrira la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les stades précoces du DT2.