Étudier le rôle de C9ORF72 et des ARLs dans la dysrégulation immunitaire et la pathologie neurodégénérative – IMPACTSensors

Ce projet étudie le rôle de la protéine C9orf72 dans la réponse immunitaire, et notamment sur la détection des acides nucléiques (NA) et l'inflammation. Le trafic vésiculaire est un processus clé pour reconnaître et isoler les molécules provenant d’agents pathogènes ou du stress cellulaire. Des perturbations dans ce système peuvent conduire à des réponses inappropriées, contribuant à des cancers, des maladies auto-immunes et/ou neurodégénératives. A ce titre, nous avons montré que le gène C9orf72, porteur de mutations dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (FTD), contrôle la réponse inflammatoire via les récepteurs Toll-like, qui reconnaissent des molécules d’ADN et d'ARN circulantes. Ces récepteurs, régulés par trafic vésiculaire, sont essentiels à l'inflammation, et leur dérégulation peut conduire à des maladies auto-immunes en ciblant par erreur les acides nucléiques du soi, entraînant une production excessive d’interféron de type I (IFN-I) par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). De même, le trafic de la voie cGAS-STING joue un rôle clé dans la détection des virus à ADN. Nous souhaitons donc élucider comment C9orf72 régule le trafic de TLR7, TLR9 et STING, évitant ainsi une inflammation inappropriée. En effet, nos données montrent que les souris knock-out C9orf72 développent une inflammation sévère, dues à une activation des cellules pDC et une forte production d’IFN-I. De plus, nous avons montré que la perte de C9orf72 impacte le trafic de TLR9, et que C9orf72 interagit avec ARL11 et ARL14, deux protéines régulant le trafic vésiculaire, mais dont les rôles sont inconnus dans le système immunitaire. Ces découvertes sont nouvelles et notre projet basé sur 3 équipes complémentaires permettra ainsi de comprendre comment C9orf72, ARL11 et ARL14 régulent l'inflammation in vitro et chez l’animal ; conduisant potentiellement à de nouvelles approches thérapeutiques pour ces maladies inflammatoires et neurodégénératives.