Le duo O-GlcNAcylation-Wnt/ß-caténine, une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de la dégénérescence du disque intervertébral et de l'arthrose. – ArNAc

Les maladies articulaires dégénératives les plus courantes sont la dégénérescence des disques intervertébraux (IVDD) et l'arthrose (OA). Ces deux affections chroniques, douloureuses et incurables affichent une forte prévalence dans nos sociétés actuelles, touchant particulièrement les personnes âgées et celles ayant un faible niveau d'activité physique. Responsables d’arrêts de travail et de handicaps durables, ces deux maladies vont, dans un avenir proche, toucher un nombre croissant de personnes, representant un fardeau considérable, tant pour les patients que pour la société. Le besoin pressant de leur meilleure prise en charge est l'une des priorités de l'Organisation Mondiale de la Santé, ce qui se traduit par l’initiative de la Décennie du vieillissement en bonne santé pour 2021-2030.
En dépit de la différence anatomique, architecturale et d’origine embryonnaire des tissus qui composent les articulations synoviales et fibrocartilagineuses, les processus de dégénératif dans l’IVDD et l’OA sont remarquablement similaires. Ces deux maladies présentent des d'altérations tissulaires qui se superposent, notamment la dégradation de la matrice extracellulaire et une perturbation de l'homéostasie cellulaire. Elles sont également caractérisées par des dérégulations moléculaires communes impliquant l’inflammation, l’autophagie, le stress oxydatif, l’apoptose et la sénescence cellulaire. Parmi ces voies, la signalisation Wnt/ß-caténine est particulièrement affectée. Une activation aberrante de cette voie favorise la progression des deux maladies par la dégradation des tissus et l'inflammation, perturbant ainsi l'homéostasie du cartilage articulaire et du nucleus pulposus, la partie centrale du disque, conduisant à la fibrose et à la calcification. Des études récentes ont mis en évidence une modification post-traductionnelle de la ß-caténine par la O-GlcNAcylation. Cette modification réversible stabilise la ß-caténine et renforce son interaction avec EZH2, une méthyltransférase dont l'activité est également impliquée dans les processus cataboliques de l'OA et de l'IVDD. De plus, des niveaux élevés de O-GlcNAcylation ont été observés dans les tissus dégénérés de patients atteints d'OA et d'IVDD, suggérant un rôle crucial de cette modification dans leur progression. Notre hypothèse est que la O-GlcNAcylation, en particulier celle de la ß-caténine, joue un rôle clé dans les mécanismes pathologiques de ces deux maladies. Fort d’un consortium dont les domaines d'expertise sont complémentaires, le projet ArNAc se propose : i) d’examiner le statut de O-GlcNAcylation de la ß-caténine et ses effets moléculaires ; ii) d’identifier d'autres protéines O-GlcNAcylées dans l’OA et l’IVDD humaines et murines ; iii) de développer des outils thérapeutiques ciblant spécifiquement la O-GlcNAcylation de certaines protéines comme la ß-caténine ; et iv) de tester le potentiel thérapeutique de la modulation de la O-GlcNAcylation de la ß-caténine dans des modèles pré-clinique d’OA et d'IVDD.
Par son approche croisée de l'OA et de l’IVDD et son focus sur la voie de signalisation Wnt/ß-caténine, le projet ArNAc vise à contribuer significativement à la compréhension de la physiopathologie de ces deux maladies, en mettant en évidence des processus de régulation aussi bien communs que spécifique au contexte. ArNAc a également l’ambition de développer un concept thérapeutique innovant visant à moduler la O-GlcNAcylation de protéines clés, comme la ß-caténine, mettant en lumière de nouvelles stratégies de traitements de l'OA et de l’IVDD.