Role des cIAP dans la fibrose : évaluation préclinique d'antagonistes des IAP. – cIbrose

La fibrose est une maladie chronique caractérisée par une accumulation excessive progressive de tissus conjonctif dans l’organe affecté. Elle conduit à une perte de fonction de l’organe touché et est souvent associée à forte morbidité et mortalité. Au niveau pulmonaire, la fibrose la plus fréquente est idiopathique (FPI : fibrose pulmonaire idiopathique). Au niveau rénal, la fibrose est la phase avancée de la maladie rénale chronique (MRC) causée par différents facteurs. Pour l’une ou l’autre, les traitements existants permettent de retarder modérément le déclin de la fonction de l’organe mais ne permettent pas la guérison. Le « Transforming-growth-factor » (TGF- ß) est une cytokine clef dans l’initiation et la progression de la maladie. Les mécanismes moléculaires conduisant à une dérégulation de sa signalisation dans la fibrose sont mal connus et l’identification des régulateurs, cibles thérapeutiques potentiels, restent une question importante. Nos travaux préliminaires ont montré un rôle de cIAP1/2 (« cellular inhibitor of apoptosis-1/2 ») dans la régulation de signalisation du TGFß et dans le développement de la fibrose pulmonaire. Une analyse transcriptomique in-silico a montré une forte surexpression des gènes codant ces protéines dans des échantillons de tissus humains de poumon ou de rein de patients atteints respectivement de FPI ou de MRC par rapport aux tissus contrôles. Le projet de recherche proposé a pour but (i) de caractériser des inhibiteurs spécifiques de cIAP1/2 en phase de développement, (ii) de décrypter l’activité moléculaire de cIAP1/2 dans la signalisation du TGFß et (iii et iv) d’évaluer l’efficacité des inhibiteurs développés dans le traitement de la fibrose pulmonaire (iii) et rénale (iv) dans des modèles précliniques murins.