Cibler la protéase nexine-1 pour prévenir la progression de la fibrose hépatique et des complications hémorragiques au cours de la cirrhose – ATTRACTIONS

Les maladies chroniques du foie, qui incluent notamment la fibrose hépatique et la cirrhose, constituent un problème de santé publique majeur car elles sont responsables d'environ 2 millions de décès par an dans le monde. Une approche reconnue pour prévenir la mortalité liée à ces maladies consiste à empêcher la progression de la fibrose hépatique vers la cirrhose. Cependant, il n’y existe actuellement pas de traitement approuvé pour la fibrose hépatique. Les patients atteints de cirrhose avancée présentent des anomalies complexes de la coagulation. Cliniquement, cela se traduit notamment par un risque hémorragique accru, notamment après un geste invasif. La fibrose hépatique et la cirrhose sont associées à une inflammation qui interagit avec la cascade de la coagulation. La thrombine, effecteur final de la cascade de la coagulation, est régulée par la famille des inhibiteurs de serine protéase dont fait partie la protéase nexine-1 (PN-1). La PN-1 est exprimée par les cellules endothéliales et les plaquettes.
Par conséquent, la compréhension des mécanismes de la fibrose hépatique, et en particulier du rôle de la PN-1 dans la fibrose hépatique puis dans la cirrhose, est un enjeu majeur. Pour aborder cette question clinique, notre projet repose sur un consortium de 2 équipes avec une expertise et des connaissances complémentaires. Des travaux antérieurs du consortium ont montré que (i) cibler les cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques (LSECs) est une approche pertinente pour améliorer la progression de la fibrose hépatique, et (ii) inhiber la PN-1 peut améliorer l'hémostase dans les maladies hémorragiques telles que l'hémophilie. Nos données préliminaires indiquent que les polymères de PN-1 sont exprimés dans les LSECs de souris atteintes de fibrose hépatique. Nous avons également observé que les patients atteints de cirrhose ont des concentrations plasmatiques de PN-1 plus élevées que les individus en bonne santé associées à une mortalité plus accrue. Notre hypothèse, fondée sur nos résultats préliminaires, est que la PN-1 pourrait jouer un rôle délétère à deux niveaux : (i) dans le foie dans les LSECs qui peuvent contribuer à la progression de la fibrose hépatique (ii) dans le sang en limitant la génération et l’activité de la thrombine dans les complications hémorragiques de la cirrhose. Nos équipes combineront leurs expertises pour analyser le rôle de la PN-1 : (a) dans la progression de la fibrose hépatique; (b) dans les complications hémorragiques de la cirrhose, en utilisant des prélèvements de patients (sang, LSECs, biopsie de foie) et des modèles murins.
Pour tester cette hypothèse et fournir des outils permettant d’améliorer la prise en charge des patients atteints de fibrose hépatique et de cirrhose, nous avons élaboré un projet à la fois clinique et fondamental, rassemblant des experts en hépatologie et en hémostase, en se basant sur une approche cellulaire et sur des modèles précliniques avec 2 objectifs :
a) Décrypter le rôle de PN-1 dans la progression de la fibrose hépatique en (i) caractérisant l'expression de PN-1 dans le foie des patients de fibrose hépatique à la cirrhose, (ii) en testant l’hypothèse des polymères de PN-1 dans le développement de la fibrose hépatique, (iii) en identifiant les mécanismes conduisant à la formation des polymères de PN-1 dans les LSECs et leur conséquences
b) Étudier le rôle de PN-1 dans l'hémostase chez les patients avec une cirrhose avancée en testant si l'inhibition de PN-1 permet d’augmenter la génération de thrombine chez ces patients et d’améliorer l'hémostase chez les souris atteintes de cirrhose avancée.
Dans l'ensemble, notre projet ouvrira la voie de nouvelles thérapies ciblant la PN-1 dans (i) les LSECs pour prévenir la progression de la fibrose hépatique (ii) et dans le sang pour renforcer l'hémostase des patients atteints de cirrhose avancée.