Déchiffrer le remodelage de la signalisation calcique mitochondriale au cours de la progression de l'insuffisance cardiaque à fraction d‘éjection préservée pour guider la thérapie – TIMELY

L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF) est un fardeau socio-économique majeur, principalement d’origine métabolique en raison de la forte prévalence du diabète de type 2 (DT2) et de l’obésité. Une thérapie efficace manque, en partie dû à la connaissance limitée des déterminants moléculaires. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement de l’HFpEF est nécessaire.
La mitochondrie joue un rôle central dans la régulation du métabolisme énergétique cardiaque, notamment par la modulation du niveau de Ca2+ mitochondrial. L’uniport calcique mitochondrial (mtCU) représente ici la structure charnière qui contrôle l’entrée de Ca2+ dans la matrice mitochondriale. Deux partenaires ont montré un couplage calcique réticulum sarcoplasmique-mitochondries (RS-mito) réduit dans un modèle murin d’HFpEF métabolique précoce ; et un découplage calcique RS-mito structural avec un remodelage génique du mtCU chez des patients DT2 évoluant vers l’HFpEF. Les autres partenaires ont développé des stratégies innovatives pour étudier le couplage RS-mito et l’interactome du mtCU.
Face à ces évidences, le projet TIMELY a pour but d’examiner l’interaction moléculaire entre le métabolisme mitochondrial, la signalisation calcique RS-mito, et les altérations du mtCU au cours de l’HFpEF métabolique.
Notre originalité repose sur la combinaison d’experts de différents domaines, depuis les études précliniques et cliniques, à la génétique des systèmes et la bioinformatique, via des technologies avancées de microscopie, afin d’encourager la progression vers de nouveaux traitements dans l’HFpEF. Des caractérisations omiques de biopsies cardiaques humaines et de modèles pré-cliniques de l’HFpEF métabolique préciseront les déterminants moléculaires de l’HFpEF afin de guider la thérapie en utilisant des modulateurs du Ca2+ mitochondrial récemment identifiés.