Evaluation du Potentiel Thérapeutique d'Activateurs de la voie NRF2 sur la Fonction Vasculaire et la Cognition dans un Nouveau Modèle Préclinique de Démence Vasculaire – TheraVasc

La maladie des petits vaisseaux cérébraux (SVD) est une pathologie chronique et progressive prédisposant à la démence vasculaire et à la maladie d'Alzheimer. La SVD est l’une des principales causes d’AVC (25%) et contribue fortement au déclin cognitif (45%). Elle est associée à des facteurs environnementaux (âge, hypertension…). La dysfonction de la barrière hémato-encéphalique (BBB) a récemment émergé comme jouant un rôle potentiel dans la SVD, mais la cause précise de cette maladie reste inconnue. S’il est possible de limiter certains facteurs de risque, il n'existe aucun traitement curatif. En raison du vieillissement des populations, la SVD représente donc un défi croissant pour la santé publique. Ainsi, une meilleure compréhension de sa pathogenèse est essentielle pour développer des stratégies thérapeutiques visant à améliorer les fonctions cognitives chez les patients.
À partir de données génomiques humaines, notre laboratoire a découvert une nouvelle cible biologique de la SVD, Tripartite Motif 47 (TRIM47), fortement exprimé par la BBB. Nous avons récemment démontré que TRIM47 protège les cellules endothéliales du stress oxydant via l’activation de la voie de signalisation antioxydante contrôlée par le facteur de transcription NRF2. Note modèle murin délété pour Trim47 récapitule les principales caractéristiques de la SVD et démontre que le système TRIM47/NRF2 est essentiel au maintien de l’homéostasie cérébrale.
L'objectif de ce projet est de tester deux stratégies thérapeutiques différentes d’activation de la voie NRF2 dans notre modèle de SVD, afin d'évaluer leur capacité à prévenir la dysfonction vasculaire et neuronale, ainsi que les troubles cognitifs. L'utilisation de technologies d’imagerie cérébrale de pointe et de tests de comportement chez la souris pour étudier des symptômes présents chez l’homme, nous apportera une meilleure compréhension des mécanismes impliqués et validera la relevance de cibler cette voie pour lutter contre cette maladie.