Décoder le lien entre le métabolisme et le trafic endocytiquee dans les maladies métaboliques – MetEndoCodex

Le trafic endocytique, qui s'est récemment révélé essentiel au maintien de l'homéostasie métabolique, régule la distribution à la membrane plasmique et intracellulaires des récepteurs et transporteurs membranaires (signalisation, nutriments, hormones…). Dans le foie, les hépatocytes perçoivent les signaux nutritionnels et intègrent rapidement ces informations pour adapter leur métabolisme aux besoins de l’organisme. Ceci est particulièrement important pendant la transition entre l’état de jeûne et l’état nourri, ou le métabolisme du glucose et des lipides est étroitement régulé.
Pour cela, le foie induit les voies de signalisation du glucagon lors du jeûne et celle de l’insuline en post-prandial. Les endosomes pourraient permettre cette adaptation rapide aux changements métaboliques extracellulaire en régulant le protéome de la membrane plasmique et la signalisation en aval dans les minutes qui suivent la prise alimentaire. Cependant, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les réponses endosomales aux signaux nutritionnels ne sont pas connues.
Nous avons, avec d’autres, récemment identifié plusieurs protéines endo-lysosomales, dont Rab5, Rab24 et Vps37a, comme régulateurs clés du métabolisme hépatique. Nos données préliminaires indiquent que les signaux de jeûne et d'alimentation induisent une réorganisation spatiale et temporelle du système endo-lysosomal du foie. Des protéines des complexes de recyclage, ainsi que des kinases et phosphatases des phosphoinositides se relocalisent sur les endosomes, ce qui augmente le transport des transporteurs et récepteurs métaboliques vers la membrane plasmique en vue de leur utilisation lors de la réalimentation. Nous proposons ici de disséquer les signaux responsables et les mécanismes moléculaires sous-jacents. En particulier, nous prévoyons d'étudier 1) les changements endo-lysosomaux physiologiques au cours de la transition jeûne-renourri dans le foie, 2) les signaux hormonaux et nutritionnels qui régulent la formation des domaines phosphoinositides, et 3) le rôle du complexe de recyclage, Retromer, dans le jeûne et la réalimentation ainsi que dans les maladies métaboliques du foie. Nous utiliserons des modèles de souris in vivo et des hépatocytes primaires pour analyser les changements protéomiques et métaboliques en utilisant des méthodes physiologiques, biochimiques, cellulaires et informatiques. Comme ce projet se situe à une nouvelle interface passionnante entre le métabolisme hépatique et le trafic endocytique, notre approche globale et multidisciplinaire a le potentiel pour identifier de nouveaux mécanismes et acteurs impliqués dans les réponses physiologiques au jeûne et à l'alimentation.