Des mécanismes cellulaires de l'hémolyse à l'innovation théranostique et thérapeutique dans la sphérocytose héréditaire – SPHEROSCREEN

La sphérocytose héréditaire (SH) est l'anémie hémolytique héréditaire la plus fréquente en Europe et en Amérique du Nord. Elle résulte de déficit dans les protéines de la membrane des globules rouges (GR), qui affaiblissent l'interaction entre le cytosquelette et la bicouche lipidique, entraînant la formation de sphérocytes peu déformables. Ces sphérocytes sont retenus et détruits dans la rate, causant une anémie hémolytique et une splénomégalie. La sévérité de la SH est variable, sans corrélation évidente entre les mutations causales et la sévérité du phénotype. Les options thérapeutiques sont limitées; les transfusions sont insuffisantes dans les cas sévères, et la splénectomie, bien qu’efficace, présente des risques significatifs. La technique de « microsphiltration » mime la filtration splénique in vitro en définissant un taux de rétention des GR et a déjà été utilisée pour du criblage médicamenteux dans le contexte du paludisme. Au cours du suivi d’enfants et d’adultes atteints de SH, nous avons observé une corrélation entre le taux de rétention des GR in vitro et l’intensité de l'hémolyse in vivo. Le projet SPHEROSCREEN vise à développer un test pronostique et théranostique dans la SH et à identifier des médicaments qui pourraient éviter la splénectomie. Notre approche comprend l'identification de molécules en mesurant en microsphiltration, le taux de rétention des GR exposés. D'abord, les GR seront exposés à des lipides sélectionnés identifiés par une étude lipidomique. Puis, un criblage à grande échelle de la bibliothèque de repositionnement Reframe sera réalisé. L'efficacité des molécules identifiés par microsphiltration comme améliorant la filtrabilité des GR sera confirmée en utilisant des rates humaines perfusées ex vivo ainsi qu'un modèle murin de SH. Cette nouvelle approche thérapeutique, pourrait significativement réduire le besoin de splénectomie et améliorer la qualité de vie des patients en diminuant l'anémie et la splénomégalie