Impact transcriptionnel de Foxo3 dans la microglie au cours de la maladie de Parkinson – FoxoMIP

Foxo3 est un facteur de transcription pléiotrope dont la fonction dans la réponse au stress oxydatif et l'adaptation cellulaire est bien documentée. Dans le cerveau, l'activation de Foxo3 s'est avérée bénéfique ou néfaste pour la survie neuronale, selon les contextes physiologiques et physiopathologiques. Nous avons récemment observé un tel contraste en utilisant deux modèles murins distincts de MP. En effet, alors que les souris knock-out (KO) pour Foxo3 sont protégées contre les dommages mitochondriaux induits par le MPTP et la mort des neurones dopaminergiques (ND), elles se révèlent plus sensibles à l'induction d'une synucléinopathie dégénérative. De manière frappante, les souris avec une délétion restreinte de Foxo3 spécifiquement dans les ND présentent une sensibilité au MPTP comparable à leurs homologues de type sauvage. En revanche, la délétion microgliale de Foxo3 reproduit un phénotype protecteur. Conformément à ces résultats, le rôle des mécanismes de maladies non autonomes dans la MP est bien connu et implique en partie l'activation des cellules immunitaires associée à l'inflammation. Il est intéressant de noter que Foxo3 contrôle l'activité et/ou la prolifération de la plupart des acteurs de la neuroinflammation, ce qui pourrait avoir un impact différent sur le résultat neuronal.
Ces informations essentielles servent de pierre angulaire au projet FOXOMIP. Foxo3 joue des rôles essentiels dans les mécanismes neurone-autonomes et non-autonomes de maladies, ce qui nous amène à émettre l'hypothèse que Foxo3 pourrait agir comme un « chef d'orchestre » de la dégénérescence des ND dans la MP. Dans son ensemble, le projet FoxoMIP vise à démêler les rôles dépendants du contexte et cellule-spécifiques de Foxo3 dans la MP. Cet objectif sera atteint grâce à des approches de pointe, notamment la cytométrie de flux multiplex et le séquençage de l'ARN en cellule unique.