Voie d'adhésion et maladie d'Alzheimer : Vers une défaillance synaptique génétiquement dépendante – AD-AP

La maladie d’Alzheimer est la première cause de démence dans le monde mais les mécanismes pathophysiologiques sous-jacents sont encore mal connus. Selon l'hypothèse de la «cascade amyloïde», l'accumulation de peptides Aß est la condition qui induit le développement d'une dégénérescence neurofibrillaire et donc de la mort neuronale. Cependant, bien que des essais cliniques récents d’immunothérapies anti-Aß soutiennent cette hypothèse, elle a été régulièrement modifiée pour refléter les progrès de notre compréhension de la MA.
La composante génétique de la MA est particulièrement importante et la connaissance des facteurs génétiques de cette pathologie nous a conduit à revisiter cette hypothèse. Nous proposons que le dysfonctionnement des voies liées à l'adhésion cellulaire au niveau des synapses, potentiellement par l’altérations des propriétés de mécano-transduction de l'APP, participe au développement de la MA. Ces altérations entraînent un dysfonctionnement synaptique puis neuronal et favorisent finalement l'hyperphosphorylation de la protéine tau et la neurodégénérescence neurofibrillaire. Notre objectif est donc d’évaluer cette hypothèses:
(i) en délimitant les voies de signalisations associées à l’adhésion cellulaire dépendant des propriétés de mécano-transduction de l'APP
(ii) en validant les facteurs de risque génétique de la MA dans ces voies signalisation en tant que modulateurs des fonctions synaptiques dépendante de l'APP
(iii) en définissant l'impact les facteurs de risque génétique sur la synaptotoxité associée à tau/Ab ainsi que les hallmarks de la MA.
En conclusion, notre projet propose d'étudier une hypothèse originale basée sur un dysfonctionnement synaptique dépendant de la génétique de la MA par le biais des voies d'adhésion liées à l'APP et peut donc potentiellement offrir de nouvelles approches thérapeutiques.