Exploration de l'interactome local à la jonction neuromusculaire pour mieux appréhender la physiopathologie de la SMA – DiscusSMA

L'amyotrophie spinale (SMA), une maladie neuromusculaire causée par un déficit en protéine SMN, entraîne une dégénérescence sélective des motoneurones (MN). Récemment, des traitements modificateurs de la maladie (TMM) ont montré des bénéfices thérapeutiques sans précédent. Cependant, ces thérapies ne sont pas curatives, donnent des résultats cliniques variables et leurs effets à long terme sont inconnus. Il est donc essentiel de mieux comprendre les besoins spécifiques en SMN de tous les tissus, y compris non-neuronaux, aux niveaux cellulaire et moléculaire. Nous avons démontré qu'un déficit en SMN conduit à une déplétion des cellules souches musculaires (MuSC) quiescentes dans le muscle adulte, entraînant une perte non-cellule autonome des MN à long terme. Nos travaux mettent en évidence une interdépendance non décrite entre les MuSC et les MN qui pourrait conduire à la dégradation du système neuromusculaire, en cas de ciblage insuffisant des MuSC par les TMM. Ce projet multidisciplinaire, impliquant 3 partenaires académiques, vise à identifier les mécanismes moléculaires qui sous-tendent cette interdépendance, en caractérisant l'interactome local à la jonction neuromusculaire (JNM), le point de contact entre les myofibres, les MuSC et les MN. Par protéomique in vivo dans des modèles murins knockout conditionnels inductibles, nous chercherons à identifier les facteurs sécrétés impliqués dans le dialogue MuSC/MN à la JNM, en condition physiologique. Nous étendrons ces résultats à la JNM humaine en tirant parti de la flexibilité d'un modèle de JNM in vitro, composé de cellules souches pluripotentes induites humaines de donneurs sains et SMA. Nous disséquerons la contribution respective de chaque partenaire cellulaire aux défauts précoces de la JNM associés à la SMA et évaluerons les changements de l'interactome médiés par la déficience en SMN. Notre approche permettra de comparer les systèmes murins et humains, et d'identifier les facteurs communs sécrétés par les MuSC, dont l’effet sur l’intégrité des JNM et des MN sera validé sur le modèle humain de JNM SMA.
En conclusion, les résultats du projet DiscusSMA clarifieront le rôle des MuSC dans le maintien du système neuromusculaire et la progression de la SMA. Notre objectif à long terme est de développer des thérapies combinatoires afin de préserver le système neuromusculaire tout au long de la vie des patients SMA traités.