L'axe phénylacétate – BDK – Acides Aminés Branchés Contrôle l'Homéostasie du Glucose – PAA-BDK-BCAA-Axis

Le projet PAA-BDK-BCAA-Axis rassemble plusieurs experts et infrastructures nationales en pathophysiologie, relation hôte-microbiote, génomique, métabolomique et fluxomique vise à définir le mécanisme par lequel le phénylacétate (PAA), un métabolite dérivé du métabolisme microbien anaérobique de l'acide aminé aromatique phénylalanine, module le métabolisme hépatique et l'homéostasie du glucose via biais de l’inhibition de BDK, la kinase clé régulant le catabolisme des acides aminés branchés (BCAAs). Le projet élabore sur notre publication précédente sur le rôle causal du PAA dans la maladie stéatotique du foie et qui a permis de découvrir de nouveaux rôles dans le contrôle de la glycémie chez l'homme et la souris.

Toutefois de nombreuses questions sur l’effet du PAA au-delà de l’hépatocyte restent sans réponse, notamment quant 1) au niveau des flux métaboliques des acides aminés branchés, leur utilisation par le métabolisme énergétique et leur impact sur le métabolisme du glucose et des lipides dans l’hépatocyte et les organoides de foie, 2) au niveau de types cellulaires, de réseaux de gènes et métabolites ainsi que leur distribution spatiale dans le foie, et leur impact sur la stéatose et l’homéostasie métabolique, 3) quant à l’impact clinique de ce dialogue entre le métabolisme microbien des acides aminés aromatiques substantivé par le PAA et le métabolisme des acides aminés branchés chez l’hôte, leurs rôle causal sur les traits métaboliques et prédire leur trajectoire métabolique.

Notre hypothèse est que le PAA contrôle l'utilisation des BCAAs par l’inhibition de la kinase clé BDK et ainsi l'homéostasie du glucose, ce que nous montrerons dans des modèles précliniques et des études humaines, selon trois objectifs:

- Premièrement, nous décrypter le métabolisme de acides aminés branchés après stimulation par PAA à l'aide de la fluxomique dans des hépatocytes primaires murins et organoïdes de foie humains. Nous utiliserons le traçage et le profilage isotopique pour montrer comment le PAA orchestre l'utilisation et les flux d’acides aminés branchés et leur impact sur le métabolisme énergétique, du glucose et des lipides.

- Deuxièmement, nous étudierons la causalité expérimentale du microbiome dans la production du PAA et les mécanismes physiopathologiques impliqués dans des modèles murins par traitement pharmacologique et génomique fonctionnelle. Le single-cell RNAseq puis la métabolomique permettront de caractériser précisément les effets physiopathologiques du PAA.

- Troisièmement, nous analyserons les associations entre le PAA et les BCAA dans des études humaines de référence portant sur plus de 14000 participants pour identifier les facteurs environnementaux, microbiens et génétiques influençant le PAA-BCCA crosstalk et construire des modèles d’apprentissage automatique permettant de prédire la trajectoire métabolique des participants. Nous identifierons les déterminants génétiques afin d’identifier des chaines causales par le biais d'une randomisation mendélienne dans UK Biobank (N=500 000) et d'études longitudinales dans l'ELCV (N=9 500).

Ce projet mettra en lumière le mécanisme par lequel le microbiome façonne l'équilibre entre le métabolisme des acides aminés aromatiques et celui des acides aminés branchés pour finalement contrôler l'homéostasie du glucose et les maladies métaboliques de son hôte. Ce projet nous permettra par la suite de définir des avenues thérapeutiques, notamment par le biais d’inhibiteurs de synthèse du PAA par le microbiome.