Etude de la contribution d'ALMS1 à la ciliogenèse : mécanismes cellulaires et moléculaires de la dégénérescence rétinienne dans le syndrome d'Alström – CiliAS

Les ciliopathies sont des maladies rares dues à un défaut de la biogenèse ou de la fonction des cils, de minuscules organites présents à la surface de la plupart des cellules de mammifère. Elles sont souvent associées à des altérations neurosensorielles dont des dégénérescences de la rétine. Parmi elles, le syndrome d'Alström est caractérisé par une dégénérescence précoce des photorécepteurs (PR), neurones sensoriels hautement polarisés organisés autour d'un cil modifié. Ce syndrome est dû à des mutations du gène ALMS1, codant une protéine de l'extrémité proximale du cil et dont la perte entraîne des défauts ciliaires dans les cellules de mammifère. Cependant ni les mécanismes moléculaires contrôlant la formation ou la fonction des PRs, et qui sont altérés chez les patients atteints du syndrome d'Alström, ni la contribution moléculaire d'ALMS1 à la biogenèse des cils ne sont connus.
Notre connaissance des mécanismes moléculaires conduisant à la perte des PRs, et donc aux ciliopathies rétiniennes, a été limitée par des verrous techniques empêchant l'observation de la localisation des protéines à l'échelle des cils et dans les PRs en développement. Dans ce projet, nous combinerons trois technologies novatrices afin de lever ces verrous. Nous proposons 1- d’identifier les complexes moléculaires liés à ALMS1 par une approche de protéomique ciblée ; 2- d'étudier les mécanismes moléculaires impliquant ALMS1 et ses partenaires et conduisant à la formation et à la stabilité des cils grâce à une méthode innovante de microscopie récemment adaptée aux PRs, l'U-ExM ; 3- d’ étudier la contribution d’ALMS1 dans le développement des PRs et la formation de la rétine en combinant souris modèle du syndrome d'Alström et organoïdes rétiniens, qui récapitulent le développement et l'organisation cellulaire des PRs.
Nous espérons ainsi caractériser le rôle d’ALMS1 au cil et l'étiologie moléculaire et cellulaire de la dégénérescence des photorécepteurs dans le syndrome d'Alström.