Exploration du rôle des éléments transposables dans le biais myéloïde de l'hématopoïèse clonale liée à l'âge – TECHROCHIP

L'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP) est associée à un risque accru de développer des maladies inflammatoires liées à l'âge. Ce phénomène serait lié à une différenciation biaisée des cellules souches hématopoïétiques (CSH) en cellules myéloïdes inflammatoires, mais les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués restent mal compris.
La CHIP est principalement due à des mutations dans des facteurs épigénétiques tels que TET2. La perte de la marque d’hétérochromatine H3K9me3, qui joue un rôle majeur dans la répression des éléments transposables (TE), induit un biais myéloïde. Les TE jouent un rôle crucial dans les réseaux de régulation génique.
Nous émettons l'hypothèse que la perte d'hétérochromatine aux TE et l'altération de l'activité de facteurs de transcription (FT) pourraient participer au biais myéloïde dans la CHIP.
Nous utiliserons le traçage de lignées pour identifier les origines cellulaires du biais myéloïde lors de la perte de TET2 et pendant l'inflammation chronique mimant le vieillissement. Le rôle enhancer des TE sera évalué par des approches multi-omiques étudiant l'ouverture de la chromatine, la méthylation de l'ADN et différentes marques d'histones aux TE dans les CSH et leurs progéniteurs dans ces conditions. En parallèle, nous utiliserons des modèles mathématiques pour générer des réseaux booléens de l'activité des facteurs de transcription (FT) dans ces cellules. Enfin, nous modulerons l’expression des FT pour valider la collaboration TE/FT dans les modifications du transcriptome et de la fonction des CSH et des progéniteurs myéloïdes.
TECHROCHIP réunit trois partenaires ayant l'expertise nécessaire et complémentaire dans des approches de pointe et des modèles génétiques uniques afin de définir la fonction des TE en tant qu'activateurs de réseaux transcriptionnels induisant un biais myéloïde dans la CHIP.
Ce projet pourrait révéler de nouvelles stratégies pour limiter ou prévenir les maladies inflammatoires liées à l'âge