Comprendre l'Interconnexion entre SERCA2 et STING dans les responses inflammatoires et métaboliques – STORM

La voie cGAS-STING est essentielle au système immunitaire inné, jouant un rôle crucial dans les réponses inflammatoires face aux acides nucléiques pathologiques. Mes recherches récentes montrent que STING régule aussi l'homéostasie métabolique en contrôlant la delta-6-désaturase (FADS2), une enzyme clé pour la synthèse des acides gras polyinsaturés (AGPI). J'ai découvert une nouvelle interaction entre STING et la pompe SERCA2 (Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase 2), qui régule l'entrée de calcium dans le réticulum endoplasmique (RE), où STING réside quand inactif. Bien que l’activation de STING ait déjà été liée aux flux calciques, le rôle d'une pompe dans ce processus n'a pas été exploré.

Nos données préliminaires suggèrent que l'inhibition de SERCA2 accentue l'inflammation médiée par STING, potentiellement par deux mécanismes : des flux de calcium modifiés ou des changements de conformation de SERCA2. L'objectif 1 du projet STORM est d'explorer les mécanismes régissant l’interaction entre SERCA2 et STING en explorant ces deux hypothèses. Ces expériences mettront en lumière les interactions entre la fonction de SERCA2, l'inflammation induite par STING et le métabolisme cellulaire.

Les mutations de SERCA2 sont associées à la maladie de Darier, qui se manifeste par des anomalies cutanées, une inflammation chronique et des perturbations métaboliques, notamment des profils de PUFA altérés. Cela suggère un lien entre la dysfonction de SERCA2, une activité anormale de STING et des déséquilibres métaboliques. Nous utiliserons un modèle in vitro présentant des mutations de SERCA2 pour examiner l’impact de ces mutations sur l’activation de STING et les processus métaboliques et inflammatoires qui en découlent. Ce projet vise à identifier de nouveaux mécanismes reliant inflammation et dysrégulation métabolique, offrant ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques.