Rôle de l'origine des macrophages et de l'efférocytose dépendante de Trem2 dans la fibrose cardiaque – IMOTEP

La fibrose cardiaque est une caractéristique physiopathologique majeure de l'insuffisance cardiaque ischémique ou hypertensive. Les macrophages sont des régulateurs essentiels de la fibrose cardiaque. L'objectif de ce projet est d’étudier les mécanismes impliqués dans la contribution de macrophages d'origines différentes, à savoir les macrophages tissulaires résidents et les macrophages recrutés dérivés de monocytes, à la fibrose cardiaque. Nous testerons l'hypothèse selon laquelle une réponse distincte de ces macrophages à l'efférocytose, notamment médiée par le récepteur TREM2, sous-tend leurs capacités pro- ou anti-fibrotiques dans l'insuffisance cardiaque. Nous utiliserons des modèles d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque hypertensive chez des souris présentant un déficit en TREM2 spécifiquement dans les macrophages résidents ou dérivés des monocytes, et évaluerons la fonction et le remodelage cardiaque, ainsi que le développement de la fibrose. En utilisant des méthodes multi-omiques à l’échelle de la cellule unique, nous étudierons les mécanismes de régulation de l’expression des gènes en réponse à l'insuffisance cardiaque et à l'efférocytose dans les sous-types de macrophages, afin d’identifier de nouveaux mécanismes contrôlant leur activité fibrogène. Enfin, nous étudierons les voies de communication intercellulaires macrophages-fibroblastes à l'origine de la fibrose cardiaque, en utilisant des méthodes de transcriptomique spatiale avec une résolution cellule unique. Ce projet aidera à identifier les fonctions cellule et contexte spécifiques de Trem2 dans la fibrose cardiaque, et à améliorer notre compréhension des mécanismes impliqués dans la contribution des macrophages d'origines diverses à la fibrose tissulaire, avec des implications translationnelles importantes, la fibrose étant responsable du dysfonctionnement des organes dans de nombreuses pathologies.