Rôle du facteur de Transcription TBX4 dans l'Hypertension Artérielle Pulmonaire – CJCJ

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caractérisée par l’augmentation de la pression artérielle pulmonaire. Les patients sont jeunes et ont une courte espérance de vie. L'HTAP résulte d’une dysfonction des cellules vasculaires pulmonaires due à l’acquisition d'un phénotype pro-prolifératif et anti-apoptotique. Ce phénotypique s’explique par une dérégulation de l'expression génique dont les causes restent mal comprises. L’HTAP peut, entre autres, être due à des mutations génétiques. L’étude de ses causes génétiques, a démontré la pertinence d’étudier ces mutations pour toutes les formes d’HTAP. De nombreuses mutations ont été identifiées, mais leur rôle reste, souvent, à définir. Parmi ces mutations, les mutations gain de fonction du facteur de transcription T-box transcription factor 4 (TBX4) sont d’un intérêt particulier, car, 1- Ces mutations sont fréquentes dans les cas d’HTAP génétiques. 2- TBX4 est réactivé dans les formes non-génétiques 3- Le rôle de TBX4 reste mal compris. 4- Nos données montrent que TBX4 régule l’expression des protéines de liaisons à l’ARN. 5- TBX4 régule le développement embryogénique pulmonaire. Basé sur ces données, j’émets l’hypothèse que TBX4 participe à la dérégulation de l’expression génique et à la prolifération des cellules vasculaires pulmonaires au cours du développement de l’HTAP. J’émets également l’hypothèse que les cibles secrétées de TBX4 sont des biomarqueurs potentiels de la sévérité de l’HTAP.
Pour répondre à ces hypothèses, j’ai défini quatre objectifs : 1- Déterminer les types cellulaires exprimant TBX4 et les cibles de TBX4 chez les patients atteints d’HTAP porteurs ou non de mutation TBX4. 2- Déterminer le rôle de TBX4 à travers la régulation de ses cibles dans le phénotype des cellules exprimant TBX4 dans les poumons HTAP. 3- Tester si la restauration de l’expression de TBX4 dans des modèles murins d’HTAP prévient, renverse ou bloque le développement de l’HTAP.