Rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans le comportement associé à la maladie induit par les infections virales ou l'obésité – pDCComp

La production d'interférons de type I/III (IFN) et la réponse à ceux-ci sont essentielles dans l'immunité antivirale, mais elles peuvent être déletères dans l'immunopathologie et les troubles auto-immuns/inflammatoires. Les cytokines inflammatoires, y compris l'IFN, seraient aussi impliquées dans les changements de comportement et les altérations émotionnelles détectés chez les hôtes souffrant d'infections ou de maladies inflammatoires chroniques. Le « Comportement associé à la maladie », (CM), comprend une série de changements comportementaux, notamment des symptômes de l'humeur, des défauts cognitifs, une perte d'appétit et de mobilité. Le CM aurait été sélectionné par l'évolution chez les hôtes infectés afin de prioriser l'énergie nécessaire pour combattre l'infection et limiter le risque d'épidémie et de prédation. Cependant, lorsque les réponses dépendantes de l'IFN deviennent chroniques et dérégulées, comme chez les hôtes souffrant de maladies inflammatoires, elles favoriseraient des troubles comportementaux préjudiciables, notamment la dépression. Le SB est également un effet secondaire courant chez les patients traités par les IFN recombinants, dont 30 % développe une dépression clinique.
Comment les IFN induisent le CM n'est pas entièrement compris. Nous avons montré que les IFN peuvent altérer la production et le métabolisme de neurotransmetteurs clés, tels que la sérotonine et la dopamine. Cet effet dépendrait de l'activation de l’enzyme indoleamine-2,3-dioxygénase (IDO) qui induit le catabolisme du tryptophane, un précurseur de la synthèse de la sérotonine, et favorise la synthèse de composés neurotoxiques liés au glutamate. Le ciblage de la production et/ou de la réponse à l'IFN apparaît donc comme un besoin médical non satisfait pour développer de nouveaux traitements pour les patients résistants aux antidépresseurs conventionnels. Bloquer la réponse aux IFN dans son intégralité augmenterait le risque d'infections virales. Le ciblage spécifique des sources cellulaire d’IFN qui promeuvent le CM permettrait d'atténuer sélectivement les effets délétères des IFN tout en préservant ses fonctions antivirales bénéfiques.
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont une source majeure d'IFN pendant les infections virales et sont donc considérées comme essentielles pour l'immunité antivirale. Contrairement à ce dogme, nous avons récemment montré que les IFN produits par les pDC ne sont pas nécessaires ou sont même délétères dans les infections virales, notamment par le cytomégalovirus murin (MCMV) ou le virus de la grippe A (IAV). De plus, dans les maladies auto-immunes ou les troubles inflammatoires chroniques, tels que ceux associés à l'obésité, les IFN produits par les pDC induiraient des réponses immunitaires néfastes. Ces résultats remettent donc en question le bénéfice pour l'hôte des IFN produits les pDC.
Dans ce projet, sur la base de nos résultats préliminaires obtenus chez des souris infectées par le MCMV, nous émettons l'hypothèse que les pDC et leurs IFN ont été conservés au cours de l'évolution pour promouvoir le CM pendant les infections virales. Bien que le CM soit généralement bénéfique pour les hôtes infectés, il deviendrait néfaste lors de certaines infections virales respiratoires, telles que la grippe. Nous émettons également l'hypothèse que les pDC et leurs IFN contribueraient à déclencher le CM et éventuellement une dépression clinique dans les maladies auto-immunes ou l'obésité.
Nous testerons notre hypothèse dans les infections virales ou chez les souris et les patients obeses en combinant nos expertises complémentaires dans les pDC et les infections virales, dans l'impact des pathogènes sur le comportement neurologique et dans les interactions entre l'inflammation et l'obésité. Le ciblage des pDC pourrait ainsi ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à guérir non seulement l'inflammation chronique, mais aussi le CM et la dépression.