Mécanismes physiopathologiques de la souffrance hépatocytaire et de la résistance au traitement des agonistes de PPARa: FAT10, un potentiel acteur de la sévérité de la MASH. – FaT10MaSH

La maladie du foie stéatosique associée à la dysfonction métabolique (MASLD) est une cause majeure de maladie hépatique chronique dans le monde, caractérisée par une accumulation de lipides dans le foie (stéatose) pouvant évoluer vers une stéatohépatite associée à la dysfonction métabolique (MASH). La MASH se manifeste par une lipotoxicité, entraînant une inflammation chronique et une souffrance hépatocytaire, illustrée par la présence d'hépatocytes ballonisés contenant des agrégats protéiques appelés corps de Mallory-Denk (MDB). Bien que ces hépatocytes ballonisés soient associés à la sévérité de la maladie et à sa progression vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC), les mécanismes moléculaires contribuants à la formation des MDB demeurent mal compris. Les traitements actuels pour la MASH sont limités, et les nouvelles thérapies, comme les agonistes de PPARa, n'ont pas montré une efficacité suffisante pour faire régresser la maladie. Il est donc crucial de comprendre les mécanismes de résistance aux traitements pour améliorer le développement de médicaments. La protéine FAT10/UBD est d'un intérêt majeur, car elle joue un rôle dans les processus de FATylation qui régulent la dégradation des protéines et elle contribue à la formation des MDB induite par l'agent hépatotoxique DDC chez les souris. Nos recherches montrent que l'expression de FAT10 augmente dans les hépatocytes aux premiers stades de la MASH et régule le métabolisme lipidique en inactivant PPARa. Ce projet vise à étudier le rôle de FAT10 dans la formation des MDB et la souffrance hépatocytaire durant la progression de la MASH, ainsi que ses implications dans la résistance aux traitements par les agonistes de PPARa, en utilisant 1) des biopsies hépatiques de foies de patients MASH, 2) des modèles cellulaires murins et humains, et 3) un modèle murin de MASH. Les résultats devraient permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour diminuer la résistance aux traitements.