Rôle des métabolites des acides aminés aromatiques dans la progression rénale et la médecine de précision personnalisée dans l'insuffisance rénale chronique – ACCORDANCE

Préserver la fonction rénale et dépister précocement les patients à risque représentent un enjeu majeur de santé publique. La maladie rénale chronique (MRC) touche 10 à 15 % de la population générale. Il est donc essentiel de développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblées pour ralentir sa progression. Les métabolites issus des acides aminés aromatiques (AAA), en particulier du tryptophane (Trp), jouent un rôle central dans les communications inter-organes. Le Trp est métabolisé via trois voies principales : la sérotonine, la kynurénine et les indoles d’origine microbienne. Nos travaux préliminaires chez des souris atteintes de MRC, soumises à des régimes enrichis ou appauvris en Trp, montrent que la voie de la kynurénine est la plus modulée. Certains métabolites terminaux de cette voie, tels que l’acide xanthurénique (XANA) et l’acide kynurénique (KYNA), activent le récepteur des hydrocarbures aromatiques (AhR) et sont associés à la sévérité de la MRC dans des cohortes cliniques et des modèles animaux. Nous faisons l’hypothèse que la modulation de cette voie pourrait constituer une stratégie thérapeutique innovante pour ralentir la progression de la MRC.

Le projet ACCORDANCE a pour objectif de déterminer le rôle des métabolites des AAA dans la progression de la MRC et de mieux caractériser leur impact rénal, à travers une approche translationnelle combinant cohortes de patients, modèles animaux et cellulaires.

Objectif 1 : Identifier les métabolites clés associés à la progression de la MRC.
Nous utiliserons deux approches métabolomiques complémentaires : (i) une approche ciblée pour cartographier les métabolites des AAA et leurs ratios associés à une progression rapide dans la cohorte CKD-REIN (N=2000). L’analyse des ratios des métabolites, reflets de l’activité enzymatique, permettra d’identifier des cibles thérapeutiques potentielles ; (ii) une approche non ciblée exploitant la caractérisation clinique de la cohorte CKD-REIN pour identifier de nouvelles signatures métaboliques au-delà des AAA. Une cohorte de validation externe (CPinMRC, N=200) sera utilisée pour tester la robustesse des voies identifiées.

Objectif 2 : Valider les mécanismes causaux et évaluer le potentiel thérapeutique.
Nous étudierons la causalité et les effets biologiques des métabolites d’intérêt à l’aide de modèles in vitro (cellules rénales) et in vivo (souris urémiques). Nous testerons également le potentiel thérapeutique de la modulation de la voie de la kynurénine dans plusieurs modèles expérimentaux de MRC (adénine, Col4a3–/–, néphropathie diabétique).

Le consortium réunit quatre équipes complémentaires : en métabolomique (JC Martin, INSERM U1263, plateforme BIOMET), en épidémiologie et biostatistiques (N. Alencar de Pinho, INSERM U1018), et en recherche clinique et expérimentale sur les toxines urémiques et la voie AhR (L. Koppe, INSERM U1060 ; S. Burtey, INSERM U1263). Grâce à une approche métabolomique étendue, le projet générera de nouvelles pistes mécanistiques et thérapeutiques autour du métabolisme des AAA, et plus largement, pour limiter la progression de la MRC.

En termes de perspectives, ACCORDANCE représente une opportunité unique d’intégrer les données métabolomiques aux autres données multi-omiques déjà disponibles dans la cohorte CKD-REIN (protéomique, génomique, métagénomique). Cette intégration permettra une compréhension plus globale et robuste des mécanismes complexes impliqués dans la MRC. En exploitant ces jeux de données combinés, le projet générera des connaissances inaccessibles par des approches isolées. La MRC terminale (dialyse, transplantation) étant l’une des pathologies chroniques les plus coûteuses, tout progrès permettant d’en retarder l’évolution aura un impact économique significatif, en plus d’un bénéfice majeur pour les patients en termes de qualité et d’espérance de vie.