Lésions microvasculaires rénales associées à une vascularite chronique : le GARP dérivé des plaquettes orchestre la thrombo-inflammation et le remodelage tissulaire. – MIKADO

Les vascularites des petits vaisseaux (VSV) sont des maladies inflammatoires chroniques léthales qui affectent divers organes. Si elles détruisent les capillaires glomérulaires, elles provoquent une glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP), puis une insuffisance rénale terminale (IRT). Les traitements immunosuppresseurs améliorent la survie des patients, mais ne préviennent pas la progression vers l'IRT et sont associés à une morbi-mortalité élevée. De plus, les biomarqueurs pronostiques de la progression vers l'IRT font défaut. Il est donc crucial de mieux comprendre la GNRP afin d'identifier de nouveaux traitements et biomarqueurs de la progression de la maladie. Nous avons montré que la surproduction de plaquettes (PLQ) par la mégacaryopoïèse favorise la transition d'une lésion microvasculaire aiguë vers un processus thrombo-inflammatoire chronique, favorisant l’IRT. Cette transition est favorisée par le TGFß des PLQ. Cependant, celui-ci est produit sous une forme latente et nécessite une activation pour aggraver la GNRP. Via une approche protéomique, nous avons découvert que les PLQ produites durant la GNRP surexpriment la protéine Glycoprotein-A Repetitions Predominant (GARP), qui facilite l'activation du TGFß latent. Nos données indiquent que le GARP des PLQ aggrave l'inflammation et la fibrose durant la GNRP. Grâce à des technologies de pointe, comme l'organe-sur-puce, le CITE-seq et la transcriptomique spatiale, nous allons: 1/Décrypter les mécanismes GARP dépendants menant à l’activation du TGFß des PLQ. 2/Élucider comment la GNPR stimule l'expression du GARP des PLQ. 3/Identifier comment GARP des PLQ régule l'inflammation au cours de la GNRP. 4/Évaluer le potentiel thérapeutique de la neutralisation de GARP dans la GNRP. Notre apporche combinée clarifiera le rôle de GARP plaquettaire dans des modèles de GNRP et pourrait également révéler le potentiel de GARP en tant que cible thérapeutique chez les patients atteints de VSV-GNRP.