Mécanismes dépendants du tPA et des récepteurs NMDA dans les maladies neurovasculaires – PANAMS

Ce projet de recherche vise à étudier les voies de signalisation médiées par l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA), à la fois dépendantes et indépendantes des récepteurs N-Méthyl-D-aspartate (NMDAR), dans le but d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour les maladies neurovasculaires (ischémie cérébrale, hémorragie cérébrale et trauma cérébral), avec un intérêt particulier pour les processus inflammatoires. Pour cela nous utiliserons le modèle original de souris knock-in (KI-L178A), que nous avons généré, qui bloque l'interaction tPA-NMDAR. Ce projet permettra en autre d'identifier des applications cliniques de "Glunomab", un anticorps monoclonal ciblant cette interaction, étudiée par notre consortium.
Le tPA est une sérine protéase cruciale pour des processus tels que la migration neuronale, l'apprentissage et le couplage neurovasculaire. Cependant, dans des conditions pathologiques comme l'accident vasculaire cérébral ischémique, le tPA peut favoriser la mort neuronale et l'inflammation, en autre par sa capacité à moduler la signalisation NMDAR. Le Partenaire 1 a découvert que le tPA interagit avec la sous-unité GluN1 du NMDAR, et que la mutation de certains acides aminés, tels que la lysine 178, empêche cette interaction. Le modèle de souris KI-L178A a déjà permis aux partenaires d'identifier des gènes régulés par la voie tPA-NMDAR et un couplage neurovasculaire altéré.
Le projet est divisé en deux principaux volets de travail. Le WP1 se concentre sur la compréhension des mécanismes NMDAR dépendants et indépendants du tPA dans les troubles neurologiques aigus tels que les accidents vasculaires cérébraux et les traumatismes crâniens. Le WP2 étudie les processus inflammatoires liés au NMDAR dépendants et indépendants du tPA, y compris l'infiltration des cellules immunitaires et le rôle des macrophages associés au système nerveux central (CAMs).
Cette recherche est innovante, combinant l'expertise de deux groupes de recherche de premier plan pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour les maladies neurovasculaires.